Neoadjuvant Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) med responsrettet definitiv terapi i tidlig stadium HER2-positiv brystkreft (SHAMROCK-studie)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne kvinner og menn ≥ 18 år.

2. Histologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft:

   o Dokumentert HER2-overekspresjon av lokalt laboratorium (IHC 3+ eller FISH eller CISH positiv på diagnostisk brystbiopsi).

3. Nydiagnostisert brystkreft, planlagt for neoadjuvant terapi før operasjon.
4. Stadium 2-3 brystkreft.
5. Pasienter skal ikke ha fått noen tidligere behandling for brystkreft.
6. Pasienter må være villige til å gjennomgå obligatorisk tumorbiopsi ved syklus 2 dag 14 (+/- 4 dager) og (hvis aktuelt, se avsnitt 9.5 Tomosynthesis-Guided Core Biopsies sub-studie og Tabell 8-2) før operasjonen.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1.
8. Tilgjengelighet av arkivert tumorbiopsivev ved screening.
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %, bestemt av ECHO eller MUGA.

10. Tilstrekkelige laboratorieverdier samlet inn ikke mer enn 14 dager før registrering. Alle parametere må oppfylle inkluderingskriteriene samme dag, og må være de siste tilgjengelige resultatene:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (administrasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor er ikke tillatt innen 1 uke før C1D1)
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før C1D1)
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. MERK: Deltakere som trenger pågående transfusjoner eller vekstfaktorstøtte for å opprettholde hemoglobin ≥9,0 g/dL er ikke kvalifisert (transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 1 uke før C1D1).
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller < 3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L
    • Kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/min som bestemt av Cockcroft Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt) (se vedlegg C).
    • Protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktivert delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner. For kvinner i fertil alder må et negativt resultat for serumgraviditetstest foreligge ved screeningbesøket.

    Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. gjennomgikk bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal. Postmenopausale kvinner definert som:

    Jeg. Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausen rekkevidde for nettstedet.

    ii. Kvinner i alderen ≥50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger.

    iii. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er skissert for kvinner i fertil alder hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før registrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.

12. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i henhold til gjeldende HMA CTFG-retningslinje når de er seksuelt aktive. Dette gjelder fra signering av informert samtykkeskjema til minst 7 måneder etter siste IMP-administrasjon. Utforskeren eller en utpekt medarbeider er pålagt å gi råd til pasienten hvordan man oppnår en adekvat prevensjon. Svært effektiv prevensjon er i studien definert som metoder som oppnår en feilprosent på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:

    Jeg. Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar og implanterbar).

    iii. Intrauterin enhet (IUD). iv. Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS). v. Bilateral tubal okklusjon. vi. Vellykket vasektomisert partner. vii. Seksuell avholdenhet.

13. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med spermicid fra screening til 4 måneder etter siste dose IMP. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); Men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable. Det anbefales sterkt for kvinnelige partnere til en mannlig pasient å også bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å bli far til et barn, eller fryse eller donere sæd fra registreringstidspunktet, gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose IMP. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien.
14. Kvinnelige pasienter må ikke donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra registreringstidspunktet og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige IMP-administrasjonen. De bør avstå fra å amme hele denne tiden. Bevaring av egg kan vurderes før innmelding i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent metastatisk eller stadium 4 brystkreft.
2. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene). Myokardinfarkt (MI) mindre enn 6 måneder før registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV). Pasienter med troponinnivåer over ULN ved screening og uten myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før registrering for å utelukke MI.
3. Korrigert QT-intervall (QTcF)-forlengelse til >470 msek (kvinner) eller >450 msek (menn) basert på screening 12-avlednings-EKG.
4. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening).
5. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før registrering.
6. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
7. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE grad 2 (CTCAE v5.0) som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
8. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiebehandling.
9. Aktiv primær immunsvikt, kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
10. Anamnese med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

11. Lungekriterier:

    1. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder før studieregistrering, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon, etc.)
    2. Alle autoimmune lidelser, bindevev eller inflammatoriske lidelser (f. Revmatoid artritt, Sjøgrens, sarkoidose etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning ved screeningstidspunktet. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for pasienter som er inkludert i studien.
    3. Tidligere pneumonektomi (fullstendig)
12. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før den første dosen av trastuzumab deruxtecan. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av IMP.
13. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter, eller pasienter som planlegger å bli gravide.
14. Samtidig bruk av forbudte medisiner (se avsnitt 7.6.3: Forbudte samtidige medisiner og behandlinger).
15. Kjent overfølsomhet overfor testmedikamentet, testmedikamentklassen eller hjelpestoffer i formuleringen.
16. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
17. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
18. Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasienter og deres etterlevelse i studien i fare.

19. Multiple primære maligniteter innen 3 år før studieregistrering, med unntak av

    1. adekvat reseksjonert ikke-melanom hudkreft
    2. kurativt behandlet in situ sykdom
    3. andre solide svulster behandlet kurativt