Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) met responsgerichte definitieve therapie bij HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium (SHAMROCK-onderzoek)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen vrouwen en mannen ≥ 18 jaar.

2. Histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker:

   o Gedocumenteerde HER2-overexpressie door lokaal laboratorium (IHC 3+ of FISH of CISH positief op diagnostische borstbiopsie).

3. Nieuw gediagnosticeerde borstkanker, gepland voor neoadjuvante therapie voorafgaand aan de operatie.
4. Stadia 2-3 borstkanker.
5. Patiënten mogen geen eerdere behandeling voor borstkanker hebben gekregen.
6. Patiënten moeten bereid zijn om een ​​verplichte tumorbiopsie te ondergaan op dag 14 van cyclus 2 (+/- 4 dagen) en (indien van toepassing, zie paragraaf 9.5 Tomosynthese-geleide kernbiopten subonderzoek en tabel 8-2) vóór de operatie.
7. ECOG-prestatiestatus 0-1.
8. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorbiopsieweefsel bij screening.
9. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, zoals bepaald met ECHO of MUGA.

10. Adequate laboratoriumwaarden verzameld niet meer dan 14 dagen voor registratie. Alle parameters moeten op dezelfde dag voldoen aan de opnamecriteria en moeten de meest recente beschikbare resultaten zijn:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (toediening van granulocyt-koloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1)
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1)
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. OPMERKING: Deelnemers die doorlopende transfusies of groeifactorondersteuning nodig hebben om hemoglobine ≥9,0 g/dL te behouden, komen niet in aanmerking (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1).
    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5xULN of < 3×ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie)
    • Serumalbumine ≥ 25 g/L
    • Creatinineklaring (CrCL) ≥ 30 ml/min zoals bepaald door Cockcroft Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) (zie bijlage C).
    • Protrombinetijd en partiële tromboplastinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 × ULN.

11. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatief resultaat van de serumzwangerschapstest beschikbaar zijn bij het screeningsbezoek.

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie heeft ondergaan) of na de menopauze. Postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als:

    i. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) hebben in de postmenopauzale periode. bereik voor de site.

    ii. Vrouwen van ≥50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.

    iii. Vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken die zijn beschreven voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd als ze hun HST willen voortzetten tijdens het onderzoek. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan registratie. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode volgens de huidige HMA CTFG-richtlijn wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt vanaf ondertekening van het toestemmingsformulier tot minimaal 7 maanden na de laatste IMP-toediening. De onderzoeker of een aangewezen medewerker moet de patiënt adviseren hoe een adequate anticonceptie kan worden bereikt. Zeer effectieve anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als methoden die bij consistent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bereiken. Dergelijke methoden omvatten:

    i. Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal).

    ii. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar en implanteerbaar).

    iii. Intra-uterien apparaat (IUD). iv. Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS). v. Bilaterale occlusie van de eileiders. vi. Succesvol gesteriliseerde partner. vii. Seksuele onthouding.

13. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis IMP. Volledige heteroseksuele onthouding voor de duur van het onderzoek en de wash-outperiode is een aanvaardbare anticonceptiemethode als het in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen voor de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt om gedurende deze periode ook ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Bovendien mogen mannelijke patiënten vanaf het moment van registratie, gedurende de hele studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis IMP geen kinderen verwekken of sperma invriezen of doneren. Bewaring van sperma moet worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
14. Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van registratie en gedurende de behandelperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste IMP-toediening. Ze moeten gedurende deze tijd afzien van borstvoeding. Bewaring van eicellen kan worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende uitgezaaide of stadium 4 borstkanker.
2. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden). Myocardinfarct (MI) minder dan 6 maanden voor registratie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV). Patiënten met troponinewaarden boven ULN bij screening en zonder myocardgerelateerde symptomen, dienen voorafgaand aan inschrijving een cardiologisch consult te ondergaan om MI uit te sluiten.
3. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot >470 msec (vrouwen) of >450 msec (mannetjes) op basis van het screenings-ECG met 12 afleidingen.
4. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens de mening van de onderzoeker).
5. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (waaronder transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór registratie.
6. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
7. Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE graad 2 (CTCAE v5.0) waarvoor intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
8. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
9. Actieve primaire immunodeficiëntie, bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-infectie. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
10. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.

11. Longcriteria:

    1. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden vóór registratie van het onderzoek, ernstige astma, ernstige COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie, enz.)
    2. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjogren, sarcoïdose enz.) wanneer er op het moment van de screening sprake is van of een vermoeden bestaat van longaandoening. Alle details van de aandoening moeten worden vastgelegd in het eCRF voor patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.
    3. Eerdere pneumonectomie (compleet)
12. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA- en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP geen levend vaccin krijgen.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.
14. Gelijktijdig gebruik van verboden medicijnen (zie rubriek 7.6.3: Verboden gelijktijdige medicatie en behandelingen).
15. Bekende overgevoeligheid voor het testgeneesmiddel, de testgeneesmiddelklasse of hulpstoffen in de formulering.
16. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
17. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
18. Elke ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van patiënten en hun therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen.

19. Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar voor studieregistratie, met uitzondering van

    1. adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker
    2. curatief behandelde in-situ ziekte
    3. andere solide tumoren curatief behandeld