Néoadjuvant Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) avec thérapie définitive axée sur la réponse dans le cancer du sein HER2-positif au stade précoce (étude SHAMROCK)

Critère d'intégration:

1. Femmes et hommes adultes ≥ 18 ans.

2. Cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement :

   o Surexpression documentée de HER2 par le laboratoire local (IHC 3+ ou FISH ou CISH positif sur biopsie mammaire diagnostique).

3. Cancer du sein nouvellement diagnostiqué, prévu pour un traitement néoadjuvant avant la chirurgie.
4. Cancer du sein de stade 2-3.
5. Les patientes ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur pour le cancer du sein.
6. Les patients doivent être disposés à subir une biopsie tumorale obligatoire au cycle 2, jour 14 (+/- 4 jours) et (le cas échéant, se reporter à la section 9.5 Sous-étude sur les biopsies au trocart guidées par tomosynthèse et au tableau 8-2) avant la chirurgie .
7. Statut de performance ECOG 0-1.
8. Disponibilité de tissus de biopsie tumorale d'archives lors du dépistage.
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par ECHO ou MUGA.

10. Valeurs de laboratoire adéquates recueillies au plus tard 14 jours avant l'enregistrement. Tous les paramètres doivent répondre aux critères d'inclusion le même jour et doivent être les résultats les plus récents disponibles :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (l'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant C1D1)
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant C1D1)
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. REMARQUE : Les participants nécessitant des transfusions continues ou un soutien du facteur de croissance pour maintenir une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ne sont pas éligibles (la transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans la semaine précédant C1D1).
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou < 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée)
    • Albumine sérique ≥ 25 g/L
    • Clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 30 ml/min, déterminée par Cockcroft Gault (en utilisant le poids corporel réel) (voir l'annexe C).
    • Temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LSN.

11. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique doit être disponible lors de la visite de dépistage.

    Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire a subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) ou après la ménopause. Femmes ménopausées définies comme :

    je. Les femmes âgées de moins de 50 ans seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles présentent des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la période post-ménopausique. gamme pour le site.

    ii. Les femmes âgées de ≥ 50 ans seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.

    iii. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'enregistrement. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

12. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace conformément aux directives actuelles du HMA CTFG lorsqu'elles sont sexuellement actives. Ceci s'applique à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 7 mois après la dernière administration de l'IMP. L'investigateur ou un associé désigné est tenu d'informer la patiente sur la manière d'obtenir une contraception adéquate. La contraception hautement efficace est définie dans l'étude comme des méthodes qui atteignent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :

    je. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique).

    ii. Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable et implantable).

    iii. Dispositif intra-utérin (DIU). iv. Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU). v. Occlusion tubaire bilatérale. vi. Partenaire vasectomisé avec succès. vii. Abstinence sexuelle.

13. Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'IMP. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel du patient (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d'un patient masculin d'utiliser également au moins une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme à partir du moment de l'enregistrement, tout au long de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'IMP. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
14. Les patientes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment de l'inscription et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale de l'IMP. Elles doivent s'abstenir d'allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du sein métastatique ou de stade 4 connu.
2. Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois). Infarctus du myocarde (IM) moins de 6 mois avant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association Class II à IV). Les patients présentant des niveaux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage et sans aucun symptôme lié au myocarde doivent avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
3. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) sur la base de l'ECG de dépistage à 12 dérivations.
4. Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon avis investigateur).
5. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'inscription.
6. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
7. Infections actives, cliniquement graves > CTCAE Grade 2 (CTCAE v5.0) nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
8. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
9. Immunodéficience primaire active, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
10. Antécédents de PID/pneumonie (non infectieuse) qui ont nécessité des stéroïdes, présente une PID/pneumonie actuelle ou une suspicion de PID/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

11. Critères pulmonaires :

    1. Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. emboles pulmonaires dans les trois mois précédant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
    2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par ex. Polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) lorsqu'il est documenté, ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les patients inclus dans l'étude.
    3. Pneumectomie antérieure (complète)
12. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins adénoviraux à ARNm et à réplication déficiente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab deruxtecan. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP.
13. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui envisagent de devenir enceintes.
14. Utilisation concomitante de médicaments interdits (voir la section 7.6.3 : médicaments et traitements concomitants interdits).
15. Hypersensibilité connue au médicament testé, à la classe de médicaments testés ou aux excipients de la formulation.
16. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
17. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
18. Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur adhésion à l'étude.

19. Malignités primaires multiples dans les 3 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de

    1. cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué
    2. maladie in situ traitée curativement
    3. autres tumeurs solides traitées curativement