Неоадъювантный трастузумаб дерукстекан (T-DXd) в комплексной радикальной терапии, направленной на ответ, при ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы (исследование SHAMROCK)

Критерии включения:

1. Взрослые женщины и мужчины ≥ 18 лет.

2. Гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы:

   o Документально подтвержденная гиперэкспрессия HER2 в местной лаборатории (IHC 3+ или FISH или CISH положительный при диагностической биопсии молочной железы).

3. Недавно диагностированный рак молочной железы, запланированная неоадъювантная терапия до операции.
4. Рак молочной железы 2-3 стадии.
5. Пациенты не должны получать какую-либо предшествующую терапию рака молочной железы.
6. Пациенты должны быть готовы пройти обязательную биопсию опухоли во время 2-го цикла на 14-й день (+/- 4 дня) и (если применимо, см. раздел 9.5 «Томосинтез-направляемая пункционная биопсия» и Таблицу 8-2) перед операцией.
7. Статус производительности ECOG 0-1.
8. Наличие архивной биопсии опухолевой ткани при скрининге.
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным ЭХО или МУГА.

10. Адекватные лабораторные показатели, собранные не более чем за 14 дней до регистрации. Все параметры должны соответствовать критериям включения в один и тот же день и должны быть самыми последними доступными результатами:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не допускается в течение 1 недели до C1D1)
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (переливание тромбоцитов не допускается в течение 1 недели до C1D1)
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которым требуются постоянные переливания крови или поддержка факторов роста для поддержания уровня гемоглобина ≥9,0 г/дл, не подходят (переливание эритроцитов не допускается в течение 1 недели до C1D1).
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН)
    • Общий билирубин ≤ 1,5xВГН или <3xВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия)
    • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л
    • Клиренс креатинина (ККК) ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела) (см. Приложение C).
    • Протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН.

11. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной. Для женщин детородного возраста во время скринингового визита должен быть доступен отрицательный результат сывороточного теста на беременность.

    Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т. перенесли двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию) или в постменопаузе. Женщины в постменопаузе определяются как:

    я. Женщины в возрасте <50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них в постменопаузе наблюдаются уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). ассортимент для сайта.

    II. Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.

    III. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных для женщин детородного возраста, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до регистрации. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.

12. Женщины детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции в соответствии с текущими рекомендациями HMA CTFG во время сексуальной активности. Это применяется с момента подписания формы информированного согласия и по крайней мере до 7 месяцев после последнего введения ИЛП. Исследователь или назначенный сотрудник должны посоветовать пациентке, как добиться адекватного контроля над рождаемостью. Высокоэффективная контрацепция определяется в исследовании как методы, которые при последовательном и правильном использовании обеспечивают частоту неудач менее 1% в год. К таким методам относятся:

    я. Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная).

    II. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная и имплантируемая).

    III. Внутриматочная спираль (ВМС). IV. Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС). v. Двусторонняя трубная окклюзия. ви. Успешная вазэктомия партнера. vii. Половое воздержание.

13. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 4 месяцев после последней дозы ИМФ. Полное воздержание от гетеросексуальных контактов на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если он соответствует обычному образу жизни пациента (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или случайное воздержание, ритмический метод и метод отмены неприемлемы. Женщине-партнерше пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода. Кроме того, пациенты мужского пола должны воздерживаться от зачатия ребенка, замораживания или донорства спермы с момента регистрации, на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы ИМФ. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
14. Пациентки женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента регистрации и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения ИЛП. В течение этого времени им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток может быть рассмотрено до включения в это исследование.

Критерий исключения:

1. Известный метастатический или рак молочной железы 4 стадии.
2. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес). Инфаркт миокарда (ИМ) менее чем за 6 месяцев до постановки на учет, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (классы II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Пациенты с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в исследование, чтобы исключить ИМ.
3. Корректированное удлинение интервала QT (QTcF) до> 470 мс (женщины) или> 450 мс (мужчины) на основе скрининга ЭКГ в 12 отведениях.
4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по мнению исследователя).
5. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до регистрации.
6. Незаживающая рана, язва или перелом кости.
7. Активные, клинически серьезные инфекции > CTCAE Grade 2 (CTCAE v5.0), требующие внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
8. Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
9. Активный первичный иммунодефицит, известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
10. Наличие в анамнезе (неинфекционного) ИЗЛ/пневмонита, требующего назначения стероидов, наличия текущего ИЗЛ/пневмонита или невозможности исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге.

11. Критерии легких:

    1. Интеркуррентные клинически значимые заболевания легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев до регистрации в исследовании, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.)
    2. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, Ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если есть документальное подтверждение или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для пациентов, включенных в исследование.
    3. Предшествующая пневмонэктомия (полная)
12. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до введения первой дозы трастузумаба дерукстекана. Примечание: пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после введения последней дозы ИЛП.
13. Беременные или кормящие женщины или пациенты, которые планируют забеременеть.
14. Одновременное применение запрещенных препаратов (см. раздел 7.6.3: Запрещенные сопутствующие лекарства и методы лечения).
15. Известная гиперчувствительность к тестируемому препарату, классу тестируемого препарата или вспомогательным веществам в составе.
16. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
17. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
18. Любые заболевания или медицинские состояния, которые нестабильны или могут поставить под угрозу безопасность пациентов и их согласие на участие в исследовании.

19. Множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет до регистрации в исследовании, за исключением

    1. адекватно резецированный немеланомный рак кожи
    2. излечимое заболевание in situ
    3. другие солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению