Neoadjuvantes Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) mit reaktionsgesteuerter definitiver Therapie bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (SHAMROCK-Studie)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Frauen und Männer ≥ 18 Jahre.

2. Histologisch bestätigter HER2-positiver Brustkrebs:

   o Dokumentierte HER2-Überexpression durch örtliches Labor (IHC 3+ oder FISH oder CISH positiv bei diagnostischer Brustbiopsie).

3. Neu diagnostizierter Brustkrebs, geplante neoadjuvante Therapie vor der Operation.
4. Brustkrebs im Stadium 2–3.
5. Die Patientinnen sollten zuvor keine Brustkrebstherapie erhalten haben.
6. Die Patienten müssen bereit sein, sich einer obligatorischen Tumorbiopsie am 14. Zyklus 2 (+/- 4 Tage) und (falls zutreffend, siehe Abschnitt 9.5 Teilstudie Tomosynthese-gesteuerte Kernbiopsien und Tabelle 8-2) vor der Operation zu unterziehen.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Verfügbarkeit von archiviertem Tumorbiopsiegewebe beim Screening.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch ECHO oder MUGA.

10. Ausreichende Laborwerte, die nicht mehr als 14 Tage vor der Registrierung erhoben wurden. Alle Parameter müssen die Einschlusskriterien am selben Tag erfüllen und den neuesten verfügbaren Ergebnissen entsprechen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (die Verabreichung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors ist innerhalb einer Woche vor C1D1 nicht zulässig)
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (Thrombozytentransfusion ist innerhalb einer Woche vor C1D1 nicht zulässig)
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. HINWEIS: Teilnehmer, die laufende Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung benötigen, um den Hämoglobinwert ≥9,0 g/dl aufrechtzuerhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt (eine Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb einer Woche vor C1D1 nicht zulässig).
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5xULN oder < 3×ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L
    • Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 ml/min, bestimmt durch Cockcroft Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) (siehe Anhang C).
    • Prothrombinzeit und entweder partielle Thromboplastin- oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN.

11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening-Besuch ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests vorliegen.

    Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. sich einer bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder einer vollständigen Hysterektomie unterzogen) oder nach der Menopause. Postmenopausale Frauen sind definiert als:

    ich. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie nach der Menopause Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aufweisen Bereich für die Website.

    ii. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind.

    iii. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der für Frauen im gebärfähigen Alter beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Registrierung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder anwenden.

12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß der aktuellen HMA-CTFG-Richtlinie anzuwenden. Dies gilt ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 7 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter ist verpflichtet, den Patienten zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Als hochwirksame Verhütung werden in der Studie Methoden definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu diesen Methoden gehören:

    ich. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar und implantierbar).

    iii. Intrauterinpessar (IUP). iv. Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS). v. Bilateraler Tubenverschluss. vi. Erfolgreich vasektomierter Partner. vii. Sexuelle Abstinenz.

13. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Registrierung, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.
14. Patientinnen dürfen ab dem Zeitpunkt der Registrierung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Vor der Aufnahme in diese Studie kann die Konservierung von Eizellen in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannter metastasierter Brustkrebs oder Brustkrebs im Stadium 4.
2. Instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu auftretende Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen). Myokardinfarkt (MI) weniger als 6 Monate vor der Registrierung, symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV). Patienten mit Troponinspiegeln über dem ULN zum Zeitpunkt des Screenings und ohne myokardbezogene Symptome sollten vor der Aufnahme eine kardiologische Konsultation durchführen, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
3. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf >470 ms (Frauen) bzw. >450 ms (Männer), basierend auf dem 12-Kanal-Screening-EKG.
4. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (laut Meinung des Untersuchers).
5. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung.
6. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
7. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > CTCAE Grad 2 (CTCAE v5.0), die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordern.
8. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis ≥ CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
9. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
10. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

11. Lungenkriterien:

    1. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten vor Studienanmeldung, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
    2. Jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Bei Patienten, die in die Studie einbezogen werden, sollten im eCRF vollständige Einzelheiten der Erkrankung erfasst werden.
    3. Vorherige Pneumonektomie (komplett)
12. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Patienten, sofern sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
13. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.
14. Gleichzeitige Einnahme verbotener Medikamente (siehe Abschnitt 7.6.3: Verbotene Begleitmedikamente und -behandlungen).
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Testarzneimittel, die Testarzneimittelklasse oder die Hilfsstoffe in der Formulierung.
16. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
17. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
18. Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Patienten und ihre Teilnahme an der Studie gefährden könnten.

19. Mehrere primäre maligne Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Studienanmeldung, mit Ausnahme von

    1. adäquat resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs
    2. kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
    3. andere solide Tumoren kurativ behandelt