Neoadjuvantní trastuzumab deruxtekan (T-DXd) s definitivní terapií zaměřenou na odpověď u časného stadia HER2-pozitivního karcinomu prsu (studie SHAMROCK)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělé ženy a muži ve věku ≥ 18 let.

2. Histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu:

   o Zdokumentovaná nadměrná exprese HER2 místní laboratoří (IHC 3+ nebo FISH nebo CISH pozitivní při diagnostické biopsii prsu).

3. Nově diagnostikovaný karcinom prsu, plánovaná neoadjuvantní léčba před operací.
4. Rakovina prsu ve stádiu 2-3.
5. Pacientky by neměly podstoupit žádnou předchozí léčbu rakoviny prsu.
6. Pacienti musí být ochotni podstoupit povinnou biopsii nádoru ve 2. cyklu, 14. den (+/- 4 dny) a (pokud je to vhodné, viz část 9.5 dílčí studie Tomosynthesis-Guided Core Biopsies a tabulka 8-2) před operací.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.
8. Dostupnost archivní tkáně nádorové biopsie při screeningu.
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno pomocí ECHO nebo MUGA.

10. Adekvátní laboratorní hodnoty shromážděné ne více než 14 dní před registrací. Všechny parametry musí splňovat kritéria zařazení ve stejný den a musí jít o nejnovější dostupné výsledky:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů není povoleno během 1 týdne před C1D1)
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne před C1D1)
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. POZNÁMKA: Účastníci vyžadující pokračující transfuze nebo podporu růstovým faktorem k udržení hemoglobinu ≥9,0 g/dl nejsou způsobilí (transfuze červených krvinek není povolena během 1 týdne před C1D1).
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5xULN nebo <3xULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie)
    • Sérový albumin ≥ 25 g/l
    • Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min, jak stanovil Cockcroft Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti) (viz Příloha C).
    • Protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN.

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru.

    Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupila bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo po menopauze. Ženy po menopauze definované jako:

    i. Ženy ve věku < 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním období. rozsah pro web.

    ii. Ženy ve věku ≥ 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních terapií.

    iii. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce nastíněných pro ženy ve fertilním věku, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. V opačném případě musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před registrací. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.

12. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce podle aktuální směrnice HMA CTFG, pokud jsou sexuálně aktivní. To platí od podepsání formuláře informovaného souhlasu po dobu nejméně 7 měsíců po poslední administraci hodnoceného léčivého přípravku. Zkoušející nebo určený spolupracovník musí pacientce poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je ve studii definována jako metody, které při důsledném a správném používání dosahují neúspěšnosti nižší než 1 % ročně. Mezi takové metody patří:

    i. Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální).

    ii. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná).

    iii. Nitroděložní tělísko (IUD). iv. Intrauterinní hormonální systém (IUS). v. Oboustranná okluze vejcovodů. vi. Partner úspěšně vasektomii. vii. Sexuální abstinence.

13. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce IMP používat kondom se spermicidem. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta v tomto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo zmrazení či darování spermatu od okamžiku registrace, v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce IMP. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
14. Pacientky nesmějí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od okamžiku registrace a po celou dobu léčby ve studii a po dobu alespoň 7 měsíců po konečné aplikaci IMP. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

Kritéria vyloučení:

1. Známý metastatický nebo 4. stupeň rakoviny prsu.
2. Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců). Infarkt myokardu (MI) méně než 6 měsíců před registrací, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association). Pacienti s hladinami troponinu nad ULN při screeningu a bez jakýchkoliv symptomů souvisejících s myokardem by měli před zařazením podstoupit kardiologické vyšetření, aby se vyloučil IM.
3. Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na >470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži) na základě screeningového 12svodového EKG.
4. Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální lékařské péči (podle názoru zkoušejícího).
5. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před registrací.
6. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
7. Aktivní, klinicky závažné infekce > CTCAE stupeň 2 (CTCAE v5.0) vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
8. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
9. Aktivní primární imunodeficience, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
10. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

11. Kritéria pro plíce:

    1. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců před registrací do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
    2. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je dokumentováno nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
    3. Předchozí pneumonektomie (kompletní)
12. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IMP.
13. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.
14. Současné užívání zakázaných léků (viz bod 7.6.3: Zakázané souběžné léky a léčby).
15. Známá přecitlivělost na testované léčivo, třídu testovaného léčiva nebo pomocné látky ve formulaci.
16. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
17. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
18. Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacientů a jejich dodržování ve studii.

19. Vícenásobné primární malignity během 3 let před registrací do studia, s výjimkou

    1. adekvátně resekovaný nemelanomový karcinom kůže
    2. léčebně léčené onemocnění in situ
    3. jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem