Trastuzumabe Deruxtecano Neoadjuvante (T-DXd) com Terapia Definitiva Direcionada à Resposta em Câncer de Mama HER2-positivo em Estágio Inicial (Estudo SHAMROCK)

Critério de inclusão:

1. Mulheres adultas e homens ≥ 18 anos de idade.

2. Câncer de mama HER2-positivo confirmado histologicamente:

   o Superexpressão de HER2 documentada pelo laboratório local (IHC 3+ ou FISH ou CISH positivo na biópsia diagnóstica da mama).

3. Câncer de mama recém-diagnosticado, planejado para terapia neoadjuvante antes da cirurgia.
4. Câncer de mama em estágios 2-3.
5. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia prévia para câncer de mama.
6. Os pacientes devem estar dispostos a se submeter à biópsia tumoral obrigatória no ciclo 2, dia 14 (+/- 4 dias) e (se aplicável, consulte a seção 9.5 Subestudo de biópsias centrais guiadas por tomossíntese e Tabela 8-2) antes da cirurgia.
7. Status de desempenho ECOG 0-1.
8. Disponibilidade de tecido de biópsia de tumor de arquivo na triagem.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%, determinada por ECO ou MUGA.

10. Valores laboratoriais adequados coletados até 14 dias antes do registro. Todos os parâmetros devem atender aos critérios de inclusão no mesmo dia e devem ser os resultados mais recentes disponíveis:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (a administração do fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes de C1D1)
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (a transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes de C1D1)
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. NOTA: Os participantes que necessitam de transfusões contínuas ou suporte de fator de crescimento para manter a hemoglobina ≥9,0 g/dL não são elegíveis (a transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes de C1D1).
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ou < 3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada)
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L
    • Depuração da creatinina (CrCL) ≥ 30ml/min conforme determinado por Cockcroft Gault (usando o peso corporal real) (consulte o Apêndice C).
    • Tempo de protrombina e tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN.

11. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para teste de gravidez sérico deve estar disponível na consulta de triagem.

    As mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, submetida a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. Mulheres pós-menopáusicas definidas como:

    eu. Mulheres com menos de 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se apresentarem níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na pós-menopausa intervalo para o site.

    ii. As mulheres com idade ≥50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos.

    iii. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes do registro. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

12. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz de acordo com as diretrizes atuais do HMA CTFG quando sexualmente ativas. Isso se aplica desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 7 meses após a última administração do IMP. O investigador ou um associado designado deve aconselhar o paciente sobre como obter um controle de natalidade adequado. A contracepção altamente eficaz é definida no estudo como métodos que atingem uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

    eu. Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica).

    ii. Contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável).

    iii. Dispositivo intra-uterino (DIU). 4. Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU). v. Oclusão tubária bilateral. vi. Parceiro vasectomizado com sucesso. vii. Abstinência sexual.

13. Pacientes do sexo masculino não esterilizados e sexualmente ativos com parceira em idade fértil devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a dose final de IMP. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de interrupção da droga é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do estudo clínico); no entanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis. É altamente recomendável que as parceiras de um paciente do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de gerar filhos, congelar ou doar esperma desde o momento do registro, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose de IMP. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
14. Pacientes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento do registro e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do IMP. Eles devem abster-se de amamentar durante todo este tempo. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama metastático conhecido ou estágio 4.
2. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses). Infarto do miocárdio (IM) menos de 6 meses antes do registro, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association). Pacientes com níveis de troponina acima do LSN na triagem e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio devem ter uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar infarto do miocárdio.
3. Prolongamento do intervalo QT (QTcF) corrigido para >470 ms (mulheres) ou >450 ms (homens) com base no ECG de 12 derivações.
4. Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a opinião do investigador).
5. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do registro.
6. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
7. Infecções ativas e clinicamente graves > CTCAE Grau 2 (CTCAE v5.0) que requerem antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos.
8. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
9. Imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
10. História de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.

11. Critérios pulmonares:

    1. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de três meses antes do registro no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
    2. Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios (p. Artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose etc.) quando documentada, ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados no eCRF para pacientes incluídos no estudo.
    3. Pneumonectomia prévia (completa)
12. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes na replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de trastuzumabe deruxtecano. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de IMP.
13. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar.
14. Uso concomitante de medicamentos proibidos (consulte a seção 7.6.3: Medicamentos e Tratamentos Concomitantes Proibidos).
15. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em teste, classe de medicamento em teste ou excipientes na formulação.
16. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
17. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
18. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo.

19. Múltiplas neoplasias primárias dentro de 3 anos antes do registro no estudo, com exceção de

    1. câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado
    2. doença in situ tratada curativamente
    3. outros tumores sólidos tratados curativamente