Neoadjuvant Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) med responsinriktad definitiv terapi i tidigt stadium av HER2-positiv bröstcancer (SHAMROCK-studie)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna kvinnor och män ≥ 18 år.

2. Histologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer:

   o Dokumenterat HER2-överuttryck av lokalt laboratorium (IHC 3+ eller FISH eller CISH-positiv på diagnostisk bröstbiopsi).

3. Nydiagnostiserad bröstcancer, planerad för neoadjuvant terapi inför operation.
4. Stadium 2-3 bröstcancer.
5. Patienter ska inte ha fått någon tidigare behandling för bröstcancer.
6. Patienter måste vara villiga att genomgå obligatorisk tumörbiopsi vid cykel 2 dag 14 (+/- 4 dagar) och (om tillämpligt, se avsnitt 9.5 Tomosynthesis-Guided Core Biopsies sub-studie och Tabell 8-2) före operation.
7. ECOG prestandastatus 0-1.
8. Tillgänglighet av arkivtumörbiopsivävnad vid screening.
9. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestämt med ECHO eller MUGA.

10. Tillräckliga laboratorievärden samlas in senast 14 dagar före registrering. Alla parametrar måste uppfylla inkluderingskriterierna samma dag och måste vara de senaste tillgängliga resultaten:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (administrering av granulocyt-kolonistimulerande faktor är inte tillåten inom 1 vecka före C1D1)
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (trombocyttransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före C1D1)
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. OBS: Deltagare som behöver pågående transfusioner eller tillväxtfaktorstöd för att bibehålla hemoglobin ≥9,0 g/dL är inte berättigade (transfusion av röda blodkroppar är inte tillåten inom 1 vecka före C1D1).
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5xULN eller < 3xULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L
    • Kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/min bestämt av Cockcroft Gault (med faktisk kroppsvikt) (se bilaga C).
    • Protrombintid och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.

11. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner. För fertila kvinnor måste ett negativt resultat för serumgraviditetstest finnas tillgängligt vid screeningbesöket.

    Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. genomgick bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausal. Postmenopausala kvinnor definieras som:

    i. Kvinnor <50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausen. intervall för webbplatsen.

    ii. Kvinnor i åldern ≥50 år kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört.

    iii. Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de preventivmetoder som beskrivs för kvinnor i fertil ålder om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan registrering. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.

12. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod enligt gällande HMA CTFG-riktlinjer när de är sexuellt aktiva. Detta gäller från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 7 månader efter den senaste IMP-administrationen. Utredaren eller en utsedd medarbetare måste ge patienten råd om hur man uppnår adekvat preventivmedel. Högeffektiva preventivmedel definieras i studien som metoder som uppnår en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år vid konsekvent och korrekt användning. Sådana metoder inkluderar:

    i. Kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt, transdermalt).

    ii. Hormonell preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oralt, injicerbart och implanterbart).

    iii. Intrauterin enhet (IUD). iv. Intrauterint hormonfrisättande system (IUS). v. Bilateral tubal ocklusion. vi. Framgångsrikt vasektomerad partner. vii. Sexuell avhållsamhet.

13. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom med spermiedödande medel från screening till 4 månader efter den sista dosen av IMP. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla. Det rekommenderas starkt för kvinnliga partners till en manlig patient att också använda minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Dessutom bör manliga patienter avstå från att bli far till barn, eller frysa eller donera spermier från registreringstillfället, under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av IMP. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.
14. Kvinnliga patienter får inte donera eller ta ut ägg för eget bruk från registreringstillfället och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga IMP-administreringen. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Känd metastaserande eller stadium 4 bröstcancer.
2. Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna). Myokardinfarkt (MI) mindre än 6 månader före registrering, symtomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV). Patienter med troponinnivåer över ULN vid screening och utan några myokardrelaterade symtom bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivningen för att utesluta hjärtinfarkt.
3. Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till >470 msek (honor) eller >450 msek (män) baserat på screening 12-avlednings-EKG.
4. Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens åsikt).
5. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader före registrering.
6. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
7. Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > CTCAE Grad 2 (CTCAE v5.0) som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller antimykotika.
8. Patienter med tecken på eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse ≥ CTCAE grad 3 inom 4 veckor före start av studiebehandling.
9. Aktiv primär immunbrist, känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
10. Anamnes med (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

11. Lungkriterier:

    1. Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader före studieregistrering, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning, etc.)
    2. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t. Reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.) där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid screeningtillfället. Fullständiga detaljer om störningen ska registreras i eCRF för patienter som ingår i studien.
    3. Tidigare pneumonektomi (komplett)
12. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner anses inte vara försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av trastuzumab deruxtecan. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP.
13. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, eller patienter som planerar att bli gravida.
14. Samtidig användning av förbjudna läkemedel (se avsnitt 7.6.3: Förbjudna samtidiga mediciner och behandlingar).
15. Känd överkänslighet mot testläkemedlet, testläkemedlets klass eller hjälpämnen i formuleringen.
16. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
17. Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.
18. Alla sjukdomar eller medicinska tillstånd som är instabila eller kan äventyra patienternas säkerhet och deras följsamhet i studien.

19. Flera primära maligniteter inom 3 år före studieregistrering, med undantag för

    1. adekvat resekerad icke-melanom hudcancer
    2. kurativt behandlad in-situ sjukdom
    3. andra solida tumörer kurativt behandlade