Neoadiuwantowy Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) z definitywną terapią ukierunkowaną na odpowiedź we wczesnym stadium HER2-dodatniego raka piersi (badanie SHAMROCK)

Kryteria przyjęcia:

1. Dorosłe kobiety i mężczyźni w wieku ≥ 18 lat.

2. Histologicznie potwierdzony HER2-dodatni rak piersi:

   o Udokumentowana nadekspresja HER2 przez lokalne laboratorium (dodatni IHC 3+ lub FISH lub CISH w diagnostycznej biopsji piersi).

3. Nowo rozpoznany rak piersi, planowany do leczenia neoadjuwantowego przed operacją.
4. Rak piersi w stadium 2-3.
5. Pacjentki nie powinny być wcześniej leczone z powodu raka piersi.
6. Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się obowiązkowej biopsji guza w 14. dniu cyklu 2. (+/- 4 dni) i (w stosownych przypadkach patrz punkt 9.5 Badanie podrzędne Biopsje gruboigłowe pod kontrolą tomosyntezy i Tabela 8-2) przed zabiegiem chirurgicznym.
7. Stan wydajności ECOG 0-1.
8. Dostępność archiwalnej tkanki z biopsji guza podczas badań przesiewowych.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, oceniana metodą ECHO lub MUGA.

10. Odpowiednie wartości laboratoryjne zebrane nie wcześniej niż 14 dni przed rejestracją. Wszystkie parametry muszą spełniać kryteria włączenia tego samego dnia i muszą być najnowszymi dostępnymi wynikami:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (podawanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów nie jest dozwolone w ciągu 1 tygodnia przed C1D1)
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (transfuzja płytek krwi nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia przed C1D1)
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. UWAGA: Uczestnicy wymagający ciągłych transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w celu utrzymania poziomu hemoglobiny ≥9,0 g/dl nie kwalifikują się (transfuzja krwinek czerwonych nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia przed C1D1).
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN)
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN lub < 3 x GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia)
    • Albumina surowicy ≥ 25 g/l
    • Klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min określony metodą Cockcrofta Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) (patrz Załącznik C).
    • Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × GGN.

11. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy kobiet w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty przesiewowej musi być dostępny ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.

    Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. przeszła obustronną salpingektomię, obustronne wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię) lub po menopauzie. Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako:

    I. Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym zakres dla witryny.

    II. Kobiety w wieku ≥50 lat będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.

    iii. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji określonych dla kobiet w wieku rozrodczym, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed rejestracją. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji zgodnie z aktualnymi wytycznymi HMA CTFG podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu IMP. Badacz lub wyznaczony współpracownik ma obowiązek doradzić pacjentce, jak uzyskać odpowiednią kontrolę urodzeń. Wysoce skuteczną antykoncepcję zdefiniowano w badaniu jako metody, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu osiągają wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Takie metody obejmują:

    I. Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna).

    II. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków i implantów).

    iii. Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD). iv. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS). v. Obustronna niedrożność jajowodów. wi. Partner po pomyślnej wazektomii. VII. Wstrzemięźliwość seksualna.

13. Niesterylizowani mężczyźni, aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce IMP. Całkowita heteroseksualna abstynencja na czas trwania badania i okresu eliminacji leku jest dopuszczalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym stylem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia są niedopuszczalne. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej również stosowały co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w tym okresie. Ponadto pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka, zamrażania lub oddawania nasienia od momentu rejestracji, przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia.
14. Pacjentkom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od momentu rejestracji i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu IMP. W tym czasie powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zakonserwowanie komórek jajowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Znany rak piersi z przerzutami lub stadium 4.
2. Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy). Zawał mięśnia sercowego (MI) mniej niż 6 miesięcy przed rejestracją, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association). Chorzy ze stężeniem troponiny powyżej GGN podczas badania przesiewowego i bez objawów ze strony mięśnia sercowego powinni przed włączeniem do badania przejść konsultację kardiologiczną w celu wykluczenia zawału serca.
3. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) na podstawie przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (w opinii badacza).
5. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
6. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
7. Aktywne, klinicznie poważne zakażenia > stopień 2 wg CTCAE (CTCAE v5.0) wymagające dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
8. Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Jakiekolwiek krwawienie lub krwawienie stopnia ≥ 3. wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
10. Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które wymagały sterydów, obecne śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

11. Kryteria dotyczące płuc:

    1. Specyficzne dla płuc, współistniejące, istotne klinicznie choroby, w tym między innymi jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy przed rejestracją badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
    2. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), w przypadku udokumentowanego lub podejrzenia zajęcia płuc w czasie badania przesiewowego. Pełne szczegóły zaburzenia powinny być odnotowane w eCRF dla pacjentów włączonych do badania.
    3. Wcześniejsza pneumonektomia (całkowita)
12. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (mRNA i szczepionki adenowirusowe z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki trastuzumabu derukstekanu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce IMP.
13. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki planujące zajście w ciążę.
14. Jednoczesne stosowanie zabronionych leków (patrz punkt 7.6.3: Zabronione jednoczesne leki i zabiegi).
15. Znana nadwrażliwość na badany lek, grupę badanych leków lub substancje pomocnicze w preparacie.
16. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
17. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
18. Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich zgodności z badaniem.

19. Liczne pierwotne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed rejestracją badania, z wyjątkiem

    1. odpowiednio wycięty nieczerniakowy rak skóry
    2. choroba in situ leczona leczniczo
    3. inne guzy lite leczone leczniczo