Neoadjuverende Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) med respons-styret endelig terapi i tidlig stadium HER2-positiv brystkræft (SHAMROCK-undersøgelse)

Inklusionskriterier:

1. Voksne kvinder og mænd ≥ 18 år.

2. Histologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft:

   o Dokumenteret HER2 overekspression af lokalt laboratorium (IHC 3+ eller FISH eller CISH positiv på diagnostisk brystbiopsi).

3. Nydiagnosticeret brystkræft, planlagt til neoadjuverende terapi forud for operationen.
4. Stadie 2-3 brystkræft.
5. Patienter bør ikke have modtaget nogen tidligere behandling for brystkræft.
6. Patienter skal være villige til at gennemgå obligatorisk tumorbiopsi ved cyklus 2 dag 14 (+/- 4 dage) og (hvis relevant, se afsnit 9.5 Tomosynthesis-Guided Core Biopsies sub-studie og tabel 8-2) før operation.
7. ECOG ydeevne status 0-1.
8. Tilgængelighed af arkivtumorbiopsivæv ved screening.
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, som bestemt ved ECHO eller MUGA.

10. Tilstrækkelige laboratorieværdier indsamlet ikke mere end 14 dage før registrering. Alle parametre skal opfylde inklusionskriterierne samme dag og skal være de seneste tilgængelige resultater:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (administration af granulocyt-kolonistimulerende faktor er ikke tilladt inden for 1 uge før C1D1)
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før C1D1)
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. BEMÆRK: Deltagere, der har behov for igangværende transfusioner eller vækstfaktorstøtte for at opretholde hæmoglobin ≥9,0 g/dL, er ikke kvalificerede (transfusion med røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 1 uge før C1D1).
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN)
    • Total bilirubin ≤ 1,5xULN eller < 3×ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L
    • Kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/min som bestemt af Cockcroft Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) (se appendiks C).
    • Protrombintid og enten partiel tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest foreligge ved screeningsbesøget.

    Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausal. Postmenopausale kvinder defineret som:

    jeg. Kvinder i alderen <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausen rækkevidde for webstedet.

    ii. Kvinder i alderen ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.

    iii. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er beskrevet for kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før registrering. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i henhold til gældende HMA CTFG-retningslinje, når de er seksuelt aktive. Dette gælder fra underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring til mindst 7 måneder efter sidste IMP-administration. Investigatoren eller en udpeget medarbejder skal rådgive patienten om, hvordan man opnår en passende prævention. Meget effektiv prævention er i undersøgelsen defineret som metoder, der opnår en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:

    jeg. Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar og implanterbar).

    iii. Intrauterin enhed (IUD). iv. Intrauterint hormonfrigørende system (IUS). v. Bilateral tubal okklusion. vi. Succesfuldt vasektomiseret partner. vii. Seksuel afholdenhed.

13. Ikke-steriliserede mandlige patienter, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover bør mandlige patienter afstå fra at blive far til et barn eller nedfryse eller donere sæd fra registreringstidspunktet, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
14. Kvindelige patienter må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra registreringstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige IMP-administration. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt metastatisk eller stadium 4 brystkræft.
2. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder). Myokardieinfarkt (MI) mindre end 6 måneder før registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV). Patienter med troponinniveauer over ULN ved screening og uden myokardierelaterede symptomer bør have en kardiologisk konsultation før indskrivning for at udelukke MI.
3. Korrigeret QT-interval (QTcF) forlængelse til >470 msek (hun) eller >450 msek (mænd) baseret på screening 12-aflednings EKG.
4. Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse).
5. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før registrering.
6. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
7. Aktive, klinisk alvorlige infektioner > CTCAE Grade 2 (CTCAE v5.0), der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
8. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
9. Aktiv primær immundefekt, kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C infektion. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
10. Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

11. Lungekriterier:

    1. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder før undersøgelsesregistrering, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
    2. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose etc.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
    3. Tidligere pneumonektomi (komplet)
12. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis trastuzumab deruxtecan. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af IMP.
13. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide.
14. Samtidig brug af forbudte lægemidler (se afsnit 7.6.3: Forbudt samtidig medicin og behandlinger).
15. Kendt overfølsomhed over for testlægemidlet, testlægemiddelklassen eller hjælpestoffer i formuleringen.
16. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
17. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
18. Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.

19. Flere primære maligniteter inden for 3 år før studieregistrering, med undtagelse af

    1. tilstrækkeligt reseceret ikke-melanom hudkræft
    2. kurativt behandlet in-situ sygdom
    3. andre solide tumorer behandlet kurativt