Trastuzumab deruxtecán neoadyuvante (T-DXd) con terapia definitiva dirigida por respuesta en cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (estudio SHAMROCK)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres adultas y hombres ≥ 18 años.

2. Cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológicamente:

   o Sobreexpresión de HER2 documentada por laboratorio local (IHC 3+ o FISH o CISH positivo en biopsia diagnóstica de mama).

3. Cáncer de mama recién diagnosticado, planificado para terapia neoadyuvante antes de la cirugía.
4. Etapas 2-3 del cáncer de mama.
5. Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento previo para el cáncer de mama.
6. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia tumoral obligatoria en el Día 14 del Ciclo 2 (+/- 4 días) y (si corresponde, consulte la sección 9.5 Subestudio de biopsias centrales guiadas por tomosíntesis y la Tabla 8-2) antes de la cirugía .
7. Estado funcional ECOG 0-1.
8. Disponibilidad de tejido de biopsia tumoral de archivo en la selección.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50%, según lo determinado por ECHO o MUGA.

10. Valores de laboratorio adecuados recogidos no más de 14 días antes del registro. Todos los parámetros deben cumplir con los criterios de inclusión el mismo día y deben ser los resultados más recientes disponibles:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (no se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos en la semana anterior a C1D1)
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (no se permite la transfusión de plaquetas en la semana anterior a C1D1)
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. NOTA: Los participantes que requieren transfusiones continuas o apoyo con factor de crecimiento para mantener la hemoglobina ≥9,0 g/dL no son elegibles (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a C1D1).
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5xULN o < 3×LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada)
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L
    • Depuración de creatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min según lo determinado por Cockcroft Gault (utilizando el peso corporal real) (consulte el Apéndice C).
    • Tiempo de protrombina y tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN.

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero debe estar disponible en la visita de selección.

    Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, se sometieron a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Mujeres posmenopáusicas definidas como:

    i. Se considerará posmenopáusica a la mujer < 50 años si presenta amenorrea desde hace 12 meses o más tras la suspensión de tratamientos hormonales exógenos y si presenta niveles de hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) en la posmenopausia. rango para el sitio.

    ii. Las mujeres ≥ 50 años se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.

    iii. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes del registro. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.

12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo de acuerdo con las pautas actuales de HMA CTFG cuando sean sexualmente activas. Esto se aplica desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 7 meses después de la última administración de IMP. Se requiere que el investigador o un asociado designado aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción altamente efectiva se define en el estudio como métodos que logran una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Tales métodos incluyen:

    i. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica).

    ii. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable e implantable).

    iii. Dispositivo intrauterino (DIU). IV. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU). v. Oclusión tubárica bilateral. vi. Compañero vasectomizado con éxito. vii. Abstinencia sexual.

13. Los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 4 meses después de la dosis final de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual de la paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda enfáticamente que las parejas femeninas de un paciente masculino también usen al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período. Además, los pacientes varones deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento del registro, durante todo el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de IMP. Se debe considerar la preservación de esperma antes de la inscripción en este estudio.
14. Las pacientes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento del registro y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final de IMP. Deben abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de mama metastásico o estadio 4 conocido.
2. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio (IM) menos de 6 meses antes del registro, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) sintomática (clase II a IV de la New York Heart Association). Los pacientes con niveles de troponina por encima del ULN en la selección y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio deben tener una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un infarto de miocardio.
3. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres) según el ECG de 12 derivaciones de detección.
4. Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según opinión del investigador).
5. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al registro.
6. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
7. Infecciones activas clínicamente graves > CTCAE Grado 2 (CTCAE v5.0) que requieren antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
8. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
9. Inmunodeficiencia primaria activa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
10. Historial de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde la sospecha de ILD/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección.

11. Criterios de pulmón:

    1. Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. embolia pulmonar en los tres meses anteriores al registro en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
    2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio (p. Artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.) donde se documente o se sospeche afectación pulmonar en el momento del cribado. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF para los pacientes que están incluidos en el estudio.
    3. Neumonectomía previa (completa)
12. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales de replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.
13. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.
14. Uso concomitante de medicamentos prohibidos (consulte la sección 7.6.3: Medicamentos y tratamientos concomitantes prohibidos).
15. Hipersensibilidad conocida al fármaco de prueba, clase de fármaco de prueba o excipientes en la formulación.
16. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
17. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
18. Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio.

19. Múltiples neoplasias malignas primarias dentro de los 3 años anteriores al registro del estudio, con la excepción de

    1. cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente
    2. enfermedad in situ tratada curativamente
    3. otros tumores sólidos tratados curativamente