新辅助曲妥珠单抗 Deruxtecan (T-DXd) 与早期 HER2 阳性乳腺癌的反应导向最终疗法（SHAMROCK 研究）

纳入标准：

1. ≥ 18 岁的成年女性和男性。

2. 经组织学证实的 HER2 阳性乳腺癌：

   o 当地实验室记录的 HER2 过度表达（IHC 3+ 或 FISH 或 CISH 诊断性乳腺活检阳性）。

3. 新诊断的乳腺癌，计划在手术前进行新辅助治疗。
4. 2-3 期乳腺癌。
5. 患者之前不应接受过任何乳腺癌治疗。
6. 患者必须愿意在第 2 周期第 14 天（+/- 4 天）和（如果适用，请参阅第 9.5 节断层合成引导核心活检子研究和表 8-2）在手术前接受强制性肿瘤活检。
7. ECOG 性能状态 0-1。
8. 筛选时存档肿瘤活检组织的可用性。
9. 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%，由 ECHO 或 MUGA 确定。

10. 在注册前不超过 14 天收集到足够的实验室值。 所有参数必须在同一天满足纳入标准，并且必须是可用的最新结果：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L（C1D1 前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子）
    • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（C1D1 前 1 周内不允许输血小板）
    • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 注意：需要持续输血或生长因子支持以维持血红蛋白≥9.0 g/dL 的参与者不符合条件（在 C1D1 之前 1 周内不允许输血红细胞）。
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)
    • 总胆红素 ≤ 1.5xULN 或 < 3xULN 存在记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）
    • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L
    • 肌酐清除率 (CrCL) ≥ 30ml/min，由 Cockcroft Gault 确定（使用实际体重）（参见附录 C）。
    • 凝血酶原时间和部分凝血活酶或活化的部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN。

11. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性绝经后状态或血清妊娠试验阴性的证据。 对于有生育能力的女性，筛查访视时必须提供血清妊娠试验阴性结果。

    有生育能力的妇女被定义为那些没有通过手术绝育的妇女（即 接受过双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后。 绝经后妇女定义为：

    我。年龄 <50 岁的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们在绝经后的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平升高，则将被视为绝经后站点的范围。

    二.如果停止所有外源性激素治疗后停经 12 个月或更长时间，年龄≥50 岁的女性将被视为绝经后。

    三. 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用为有生育能力的女性概述的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT，以便在注册前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。

12. 育龄妇女必须同意在性活跃时根据现行 HMA CTFG 指南使用高效避孕方法。 这适用于从签署知情同意书到最后一次 IMP 给药后至少 7 个月。 研究者或指定的助理需要建议患者如何实现充分的节育。 高效避孕在研究中被定义为在持续和正确使用时每年失败率低于 1% 的方法。 这些方法包括：

    我。与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）。

    二.与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射和植入）。

    三. 宫内节育器 (IUD)。 四. 宫内激素释放系统 (IUS)。 v. 双侧输卵管阻塞。 六. 合作伙伴输精管结扎成功。 七. 性禁欲。

13. 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者必须在筛查期间至最后一剂 IMP 后 4 个月期间使用含有杀精子剂的避孕套。 如果符合患者通常的生活方式（必须考虑临床试验的持续时间），则在研究期间和药物洗脱期完全异性禁欲是一种可接受的避孕方法；但是，周期性或偶尔的禁欲、节律法和戒断法是不可接受的。 强烈建议男性患者的女性伴侣在此期间也至少使用一种高效的避孕方法。 此外，男性患者从注册时起、整个研究期间和最后一剂 IMP 后的 4 个月内，应避免生孩子、冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前，应考虑保存精子。
14. 女性患者不得从注册时起和整个研究治疗期间以及最后一次 IMP 给药后至少 7 个月内捐献或取回卵子供自己使用。 他们应该在这段时间内避免母乳喂养。 在参加本研究之前可以考虑保存卵子。

排除标准：

1. 已知的转移性或 4 期乳腺癌。
2. 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。 注册前 6 个月内发生心肌梗塞 (MI)，有症状的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）。 筛选时肌钙蛋白水平高于 ULN 且没有任何心肌相关症状的患者应在入组前进行心脏病学会诊以排除 MI。
3. 根据筛查 12 导联心电图，将 QT 间期 (QTcF) 延长校正为 >470 毫秒（女性）或 >450 毫秒（男性）。
4. 尽管进行了最佳的医疗管理（根据研究者的意见），仍无法控制动脉高血压。
5. 报名前3个月内发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞等动脉或静脉血栓或栓塞事件。
6. 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
7. 活动性临床严重感染 > CTCAE 2 级 (CTCAE v5.0) 需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药。
8. 有出血素质证据或病史的患者。 研究治疗开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE 3 级。
9. 活动性原发性免疫缺陷、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型或丙型肝炎感染。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
10. 需要类固醇的（非传染性）ILD/肺炎病史，目前患有 ILD/肺炎，或筛查时无法通过影像学排除疑似 ILD/肺炎。

11. 肺标准：

    1. 肺特异性并发临床显着疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（例如肺部疾病） 研究注册前三个月内肺栓塞、严重哮喘、严重COPD、限制性肺病、胸腔积液等）
    2. 任何自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（例如 类风湿性关节炎、斯耶格伦氏病、结节病等）在筛查时有记录或怀疑肺部受累。 对于纳入研究的患者，应将疾病的全部详细信息记录在 eCRF 中。
    3. 先前的全肺切除术（完整）
12. 在第一次给予曲妥珠单抗 deruxtecan 之前 30 天内收到减毒活疫苗（mRNA 和复制缺陷型腺病毒疫苗不被视为减毒活疫苗）。 注意：患者，如果入组，则不应在研究期间和最后一剂 IMP 后 30 天内接种活疫苗。
13. 怀孕或哺乳期女性患者，或计划怀孕的患者。
14. 同时使用禁用药物（参见第 7.6.3 节： 禁止合并用药和治疗）。
15. 已知对制剂中的受试药物、受试药物类别或赋形剂过敏。
16. 对其他单克隆抗体的严重超敏反应史。
17. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。
18. 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况。

19. 研究注册前 3 年内患有多种原发性恶性肿瘤，但以下情况除外

    1. 充分切除的非黑色素瘤皮肤癌
    2. 根治性治疗的原位疾病
    3. 已治愈的其他实体瘤