Neoadiuvante Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) con terapia definitiva diretta alla risposta nel carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale (studio SHAMROCK)

Criterio di inclusione:

1. Donne e uomini adulti di età ≥ 18 anni.

2. Carcinoma mammario HER2 positivo confermato istologicamente:

   o Sovraespressione di HER2 documentata dal laboratorio locale (IHC 3+ o FISH o CISH positivi alla biopsia mammaria diagnostica).

3. Cancro al seno di nuova diagnosi, programmato per la terapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico.
4. Stadi 2-3 cancro al seno.
5. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente per il cancro al seno.
6. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia tumorale obbligatoria al Ciclo 2 Giorno 14 (+/- 4 giorni) e (se applicabile, fare riferimento alla sezione 9.5 Sottostudio sulle biopsie del nucleo guidato dalla tomosintesi e alla Tabella 8-2) prima dell'intervento chirurgico .
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. Disponibilità di tessuto di biopsia tumorale d'archivio allo screening.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%, come determinato da ECHO o MUGA.

10. Valori di laboratorio adeguati raccolti non più di 14 giorni prima della registrazione. Tutti i parametri devono soddisfare i criteri di inclusione nello stesso giorno e devono essere i risultati più recenti disponibili:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima di C1D1)
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (la trasfusione piastrinica non è consentita entro 1 settimana prima di C1D1)
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. NOTA: i partecipanti che richiedono trasfusioni in corso o supporto del fattore di crescita per mantenere l'emoglobina ≥9,0 g/dL non sono idonei (la trasfusione di globuli rossi non è consentita entro 1 settimana prima di C1D1).
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5xULN o < 3×ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata)
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L
    • Clearance della creatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min come determinato da Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) (fare riferimento all'Appendice C).
    • Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN.

11. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, alla visita di screening deve essere disponibile un risultato negativo per il test di gravidanza su siero.

    Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (es. sottoposti a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o post-menopausa. Donne in postmenopausa definite come:

    io. Le donne di età <50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) in post-menopausa gamma per il sito.

    ii. Le donne di età ≥50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

    iii. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima della registrazione. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.

12. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo le attuali linee guida HMA CTFG quando sono sessualmente attive. Ciò si applica dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione di IMP. Lo sperimentatore o un associato designato è tenuto a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite adeguato. La contraccezione altamente efficace è definita nello studio come metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

    io. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica).

    ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile).

    iii. Dispositivo intrauterino (IUD). iv. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS). v. Occlusione tubarica bilaterale. VI. Partner vasectomizzato con successo. vii. Astinenza sessuale.

13. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di IMP. L'astinenza eterosessuale completa per la durata dello studio e del periodo di sospensione del farmaco è un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale del paziente (deve essere presa in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. È fortemente raccomandato che le partner femminili di un paziente maschio utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal procreare o congelare o donare sperma dal momento della registrazione, durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di IMP. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
14. Le pazienti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento della registrazione e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione di IMP. Dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario noto metastatico o stadio 4.
2. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi). Infarto miocardico (IM) meno di 6 mesi prima della registrazione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (Classe da II a IV della New York Heart Association). I pazienti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening e senza sintomi correlati al miocardio devono sottoporsi a un consulto cardiologico prima dell'arruolamento per escludere l'IMA.
3. Prolungamento dell'intervallo QT (QTcF) corretto a >470 msec (femmine) o >450 msec (maschi) in base all'ECG di screening a 12 derivazioni.
4. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore).
5. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima della registrazione.
6. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
7. Infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE (CTCAE v5.0) che richiedono antibiotici, antivirali o antimicotici EV.
8. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
10. - Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

11. Criteri polmonari:

    1. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro tre mesi prima della registrazione allo studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
    2. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) laddove sia documentato o sospetto di coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nella eCRF per i pazienti inclusi nello studio.
    3. Precedente pneumonectomia (completa)
12. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali con deficit di replicazione e mRNA non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
13. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.
14. Uso concomitante di farmaci proibiti (fare riferimento alla sezione 7.6.3: Farmaci e trattamenti concomitanti vietati).
15. Ipersensibilità nota al farmaco in esame, alla classe del farmaco in esame o agli eccipienti nella formulazione.
16. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
17. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
18. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei pazienti e la loro compliance allo studio.

19. Neoplasie primarie multiple entro 3 anni prima della registrazione allo studio, ad eccezione di

    1. carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato
    2. malattia in situ trattata in modo curativo
    3. altri tumori solidi trattati curativamente