Tutkimus remibrutinibin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna vastaaviin terveisiin osallistujiin
Vaihe 1, avoin tutkimus, jossa tutkitaan remibrutinibin (LOU064) farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna vastaaviin terveisiin osallistujiin, joilla on normaali maksan toiminta
Tämä tutkimus tehdään 2 osassa. Osa 1 koostuu osallistujista, joilla on lievä ja keskivaikea HI ja vastaavat terveet kontrolliosallistujat, joilla on normaali maksan toiminta. Osa 2 koostuu osallistujista, joilla on vaikea HI ja vastaavat terveet kontrolliosallistujat, joilla on normaali maksan toiminta.
Kukin tutkimusosa sisältää enintään 28 päivän seulontajakson, lähtötilanteen arvioinnin päivänä -1 ja hoitojakson, joka sisältää enintään 8 päivää turvallisuus- ja farmakokineettisten tietojen keräämisen. Osallistujien kotipaikka on päivästä -1 päivään 8.
Kaikki osallistujat saavat 25 mg remibrutinibia kahdesti päivässä. suun kautta päivinä 1 ja 2 ja aamulla oraalinen 25 mg:n remibrutinibin annos päivänä 3. PK-näytteet kerätään ennen annosta päivänä 3 ja 72 tunnin ajan päivän 3 annostelun jälkeen. Koko tutkimuksen aikana turvallisuusarviointiin kuuluvat fyysiset tutkimukset, EKG:t, elintoiminnot, kliiniset laboratorioarvioinnit (hematologia, kemia, virtsan analyysi ja koagulaatio) ja AE/vakava haittatapahtuma (SAE) seuranta.
Tutkija ja Novartis tekevät yhteisen väliarvioinnin osan 1 turvallisuus- ja farmakokinetiikkatiedoista ennen siirtymistä osaan 2.
Osa 2 alkaa vain, jos tutkija ja Novartis pitävät osassa 1 olevan remibrutinibin antamisen turvallisena ja siedettävänä sen jatkamista potilailla, joilla on vaikea HI. Väliarvioinnin tuloksista riippuen voidaan harkita pienemmän remibrutinibiannoksen antamista vaikeaan HI-potilaille ja heidän vastaaville terveille kontrollihenkilöille.
Osa 2 sisältää myös vartijaannostuksen, jossa yksi vaikeasta HI-infarktista kärsivä osallistuja saa ensimmäisen remibrutinibiannoksen vähintään viikko ennen muita osallistujia. Jos tutkija päättelee, ettei vartijaosallistujalla ole ilmeisiä turvallisuusongelmia, annostelu aloitetaan muille osallistujille.
Tutkimuksen loppuunsaattamisen arvioinnit suoritetaan päivänä 8, jota seuraa tutkimuksen jälkeinen turvallisuusseurantayhteys (esim. seurantapuhelin, sähköposti) noin 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Jokaisen osallistujan tutkimuksen kokonaiskeston odotetaan olevan enintään noin 62 päivää, mukaan lukien seulontajakso ja seurantakontakti.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus tehtiin kahdessa osassa. Osa 1 koostui osallistujista, joilla oli lievä (Child-Pugh A; ryhmä 1) ja keskivaikea (Child-Pugh B; ryhmä 2) HI ja vastaavat terveet verrokkiosapuolet, joilla oli normaali maksan toiminta (ryhmä 4). Ryhmät 1 ja 2 ilmoittautuivat rinnakkain. Osa 2 koostui osallistujista, joilla oli vaikea HI (Child-Pugh C; ryhmä 3) ja terveitä verrokkiosallistujia, joilla oli normaali maksan toiminta (ryhmä 4). Vastaavat terveet kontrolliosallistujat (ryhmä 4) otettiin mukaan rinnakkain osien 1 ja 2 kanssa.
Enintään 48 mies- ja naispuolista osallistujaa, iältään 18–70-vuotiaat mukaan lukien, suunniteltiin ottavan mukaan, ja 8 osallistujaa kumpaankin lievään (Child-Pugh A; ryhmä 1 osassa 1), keskivaikeaan (Child-Pugh B; ryhmä) 2 osassa 1) ja vakavia (Child-Pugh C; ryhmä 3 osassa 2) HI-ryhmät, ja enintään 24 osallistujaa suunniteltiin osallistuvan vastaavaan terveeseen kontrolliryhmään (ryhmä 4 osista 1 ja 2). Lisäosallistuja(t) on saatettu ottaa mukaan, jos osallistuja keskeytti tutkimuksen ennen farmakokinetiikka-arvioinnin päättymistä varmistaakseen, että vähintään 6 osallistujaa kustakin ryhmästä suoritti suunnitellut PK-arvioinnit. Vaikeiden HI-osallistujien ilmoittautumisen vuoksi tähän tutkimukseen otettiin vain 7 vaikeaa HI-osapuolta.
Kukin tutkimusosa koostui enintään 28 päivän seulontajaksosta (päivä -29 - päivä -2), lähtötilanteen arvioinnista päivänä -1 ja hoitojaksosta, joka sisälsi enintään 8 päivää turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa koskevien tietojen keräämistä. Osallistujat, jotka täyttivät kelpoisuuskriteerit seulonnassa, hyväksyttiin lähtötilanteen arviointeihin päivänä 1. Perustason turvallisuusarvioinnit suoritettiin ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Osallistujien kotipaikka oli päivästä -1 päivään 8.
Kaikki osallistujat saivat 25 mg remibrutinibia b.i.d. suun kautta paasto-olosuhteissa päivinä 1 ja 2 ja aamulla oraalinen 25 mg:n remibrutinibin annos päivänä 3. PK-näytteet kerättiin ennen annostusta päivänä 3 ja 72 tuntiin asti päivän 3 annostelun jälkeen. Koko tutkimuksen aikana turvallisuusarviointiin sisältyivät fyysiset tutkimukset, EKG:t, elintoiminnot, kliiniset laboratorioarvioinnit (hematologia, kemia, virtsan analyysi ja koagulaatio) ja AE/vakavien haittavaikutusten (SAE) seuranta.
Tutkija ja Novartis suorittivat yhteisen väliarvioinnin osan 1 turvallisuus- ja farmakokinetiikkatiedoista ennen siirtymistä osaan 2. Tiedot vähintään 4 osallistujalta, joilla oli lievä HI (ryhmä 1), 4 osallistujalta, joilla oli kohtalainen HI (ryhmä 2) ja heidän vastaavat tiedot. terveet kontrolliosallistujat (ryhmä 4), jotka suorittivat PK-tutkimuksen arvioinnit osan 1 päivään 6 asti, arvioitiin.
Osa 2 alkoi vasta sen jälkeen, kun remibrutinibin antaminen neljälle arvioitavalle osallistujalle kustakin lievästä ja keskivaikeasta HI-ryhmästä (ryhmät 1 ja 2) ja heidän yhteensopivien terveiden kontrolliosallistujien (ryhmä 4) osassa 1 katsottiin olevan turvallisia ja siedettäviä välivaiheen perusteella. tutkija ja Novartis. Väliarvioinnin tuloksista riippuen harkittiin pienemmän remibrutinibin annoksen antamista vaikeaan HI-potilaille (ryhmä 3) ja heidän vastaaville terveille kontrollihenkilöille. Väliaikaisten tietojen tarkastelun jälkeen päätettiin kuitenkin olla muuttamatta annosta vaikean HI-osanottajat.
Nykyisen tutkimusprotokollan mukaan tähän tutkimukseen saatavilla olevat tutkimuslääkkeen vahvuudet olivat 25 mg ja 10 mg. Siksi pienin annos, jota olisi voitu käyttää osassa 2, oli 10 mg b.i.d. Tietojen välitarkistuksen aikana oli tehtävä päätös osan 2 annosta pienennetäänkö vai ei, mikä perustui havaittuun PK-altistukseen ja turvallisuusarviointiin osassa 1 sekä ennustettuihin altistuksiin vakavan HI-potilaiden osalta osassa 2. Tässä nimenomaisessa tapauksessa osa 2 oli määrä aloittaa sen jälkeen, kun asiaankuuluvat terveysviranomaiset (HA) ja eettinen komitea (EY) olivat toimittaneet ja hyväksyneet merkittävän muutoksen. Päätettiin jatkaa osassa 2 käyttämällä samaa 25 mg:n annosta kuin osassa 1.
Tutkimuksen loppuunsaattamisen arvioinnit tapahtuivat 8. päivänä, mitä seurasi tutkimuksen jälkeinen turvallisuusseurantayhteys (esim. seurantapuhelu, sähköposti) noin 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Seurantakontaktin aikana kerätyt tiedot säilytettiin lähdedokumentaatioina. Tutkimus katsottiin päättyneeksi, kun kaikki osallistujat suorittivat vaaditut arvioinnit.
Jokaisen osallistujan tutkimuksen kokonaiskeston arvioitiin olevan enintään noin 62 päivää, mukaan lukien seulontajakso ja seurantakontakti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Baz
-
Miskolc, Baz, Unkari, H-3529
- Novartis Investigative Site
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Kaikki osallistujat
- Seulonnassa 18–70-vuotiaat potentiaaliset naispuoliset ja lapsettomat naispuoliset osallistujat.
- Hänen tulee olla tupakoimaton tai kevyt tupakoitsija, joka polttaa enintään 10 savuketta (tai vastaavaa) päivässä seulonnassa. Tupakoitsijan on suostuttava polttavansa enintään 5 savuketta (tai vastaavaa) päivässä sisäänkirjautumisesta opintojen suorittamisen arvioinnin jälkeen.
Osallistujat, joilla on lievä, keskivaikea ja vaikea HI (ryhmät 1, 2 ja 3)
- Hänen tulee painaa vähintään 50 kg voidakseen osallistua tutkimukseen, ja hänen painoindeksinsä (BMI) on oltava alueella 18,0–35,0 kg/m2 seulonnassa.
- Hänellä on maksan vajaatoiminta Child-Pugh-luokituksen mukaisesti maksasairauden vaikeusasteen mukaan, ja hänen Child-Pugh-pistemäärä vastaa jotakin seuraavista HI-ryhmistä seulonnassa:
- ryhmä 1; lievä (luokka A); Child-Pugh-pisteet 5-6, mukaan lukien.
- ryhmä 2; kohtalainen (luokka B); Child-Pugh-pisteet 7-9, mukaan lukien.
- ryhmä 3; vakava (C-luokka); Child-Pugh-pisteet 10-15, mukaan lukien.
- Osallistujat, joilla on muita vakaita lääketieteellisiä häiriöitä, kuten hallinnassa oleva diabetes, hyperlipidemia, kilpirauhasen vajaatoiminta jne., voivat olla kelvollisia, kunhan heidän katsotaan olevan asianmukaisia osallistumiseen tutkijan aiemman sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja kliinisten laboratoriotestien perusteella seulonnassa. .
Terveet kontrollin osallistujat (ryhmä 4)
- Jokaisen terveen osallistujan tulee vastata ryhmien 1 ja 2 (osa 1) ja/tai ryhmän 3 (osa 2) osallistujien ikää (± 10 vuotta) ja ruumiinpainoa (± 20 %).
- Hänen tulee olla hyvässä kunnossa sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja kliinisen laboratoriotutkimuksen perusteella.
Poissulkemiskriteerit:
Kaikki osallistujat
- Aiempi yliherkkyys tutkimushoidolle tai sen apuaineille tai samanlaisten kemiallisten ryhmien lääkkeille.
- Minkä tahansa elinjärjestelmän (muu kuin hoidettu paikallinen ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä) pahanlaatuisuus tai esiintyminen, hoidettu tai hoitamaton viimeisen 5 vuoden aikana seulonnasta riippumatta siitä, onko paikallinen uusiutuminen tai metastaasit.
- Aiempi tai olemassa oleva jokin meneillään oleva, krooninen tai toistuva tartuntatauti (mukaan lukien tuberkuloosi, epätyypilliset mykobakterioosit, listerioosi, aspergilloosi).
Osallistujat, joilla on lievä ja kohtalainen HI (ryhmät 1 ja 2)
- Maksasairauden vakavat komplikaatiot seulonnan edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
- Päivystyskäynti tai sairaalahoito maksasairauden vuoksi edellisten 3 kuukauden aikana seulonnasta.
- Hän on saanut maksansiirron milloin tahansa aiemmin ja/tai on immunosuppressanttihoidossa seulonnassa.
- Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät vastaa tunnetun maksasairautta. Osallistujat, joilla on ollut sydäninfarkti < 5 vuotta seulontatutkimuksesta, eivät ole oikeutettuja osallistumaan, osallistujat, joilla on ollut sydäninfarkti ≥ 5 vuotta seulonnasta, voivat osallistua.
Osallistujat, joilla on vaikea HI (ryhmä 3)
- Maksasairauden vakavat komplikaatiot seulonnan edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
- Päivystyskäynti tai sairaalahoito maksasairauden vuoksi edellisen kuukauden aikana seulonnasta.
- Hän on saanut maksansiirron milloin tahansa aiemmin ja/tai on immunosuppressanttihoidossa seulonnassa.
- Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät vastaa tunnetun maksasairautta. Osallistujat, joilla on ollut sydäninfarkti < 5 vuotta seulontatutkimuksesta, eivät ole oikeutettuja osallistumaan, osallistujat, joilla on ollut sydäninfarkti ≥ 5 vuotta seulonnasta, voivat osallistua.
- Enkefalopatia, aste 3 tai pahempi 28 päivän sisällä suunnitellusta ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
- Seerumin ammoniakkitaso > 200 μg/dl seulonnassa tai lähtötilanteessa.
- INR > 2,3 seulonnassa tai lähtötilanteessa.
- Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti ja/tai niille on tehty portakavalinen shuntti. Dokumentoitu ruokatorven suonikohjujen esiintyminen (vaihe III tai IV) perustuu osallistujan sairaushistorian arviointiin seulonnassa ja lähtötilanteessa.
- Aiemmat, kliiniset todisteet tai epäily hepatosellulaarisesta karsinoomasta (HCC), joka perustuu sonografisiin ja/tai laboratoriotuloksiin (esim. α-fetoproteiini (AFP) > 12 IU/ml [2 × normaalin yläraja [ULN] seulonnassa).
- Vaikea askites ja/tai pleuraeffuusio.
- Osallistujat, joilla on kliinistä näyttöä tai epäillään akuuttia maksan vajaatoimintaa tutkijan arvioiden mukaan.
Terveet kontrollin osallistujat (ryhmä 4)
- Merkittävä sairaus, joka ei ole parantunut 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
- Maksasairaus tai maksasairaus seulonnan aikana tehdyissä poikkeavissa maksan toimintakokeissa. Mikä tahansa yksittäinen alaniiniaminotransferaasin (ALT), AST:n, gammaglutamyylitransferaasin (GGT) tai alkalisen fosfataasin (ALP) parametri, joka ylittää 1,2 x normaalin ylärajan (ULN) tai ≥ 1,5 x ULN kokonaisbilirubiinin (TBL) TAI mikä tahansa nousu ULN:n yläpuolelle useamman kuin yhden parametrin ALT, AST, GGT, ALP tai TBL.
- Hemoglobiinitasot alle 11,0 g/dl miehillä ja 10,0 g/dl naisilla seulonnassa tai lähtötilanteessa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Osa 1; LOU064 (remibrutinibi)
Lievä ja kohtalainen HI osallistujat ja vastaavat terveet osallistujat
|
25 mg remibrutinibia (5,5 päivää)
|
|
Kokeellinen: Osa 2; LOU064 (remibrutinibi)
Vaikeat HI-osallistujat ja vastaavat terveet osallistujat
|
25 mg remibrutinibia (5,5 päivää)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
T1/2
Aikaikkuna: 72 tuntia
|
Puolilogaritmisen pitoisuus-aikakäyrän (aika) terminaaliseen kulmaan (lambda_z) liittyvä eliminaation puoliintumisaika
|
72 tuntia
|
|
Cmax,ss
Aikaikkuna: 72 tuntia
|
Suurin (huippu) havaittu veren pitoisuus toistuvan annoksen jälkeen (massa/tilavuus)
|
72 tuntia
|
|
AUCtau
Aikaikkuna: 72 tuntia
|
Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ajankohdasta nolla annosteluvälin tau (12 tuntia) loppuun saakka usean annoksen antamisen jälkeen
|
72 tuntia
|
|
AUClast,ss
Aikaikkuna: 72 tuntia
|
Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ajankohdasta nolla viimeiseen mitattavissa olevaan veripitoisuuden näytteenottoaikaan (Tlast) usean annoksen antamisen jälkeen (massa*aika/tilavuus)
|
72 tuntia
|
|
Tmax,ss
Aikaikkuna: 72 tuntia
|
Aika, joka kuluu maksimaalisen (huippupitoisuuden) saavuttamiseen veressä usean annoksen antamisen jälkeen (aika)
|
72 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia saaneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: 8 päivää
|
Haittavaikutusten jakautuminen tehtiin analysoimalla haittavaikutusten (AE) ja vakavien haittavaikutusten (SAE) esiintymistiheydet sekä seuraamalla asiaankuuluvia kliinisiä ja laboratorioturvallisuusparametreja.
|
8 päivää
|
|
Sitoutumaton fraktio; Cmax,ss,u
Aikaikkuna: 8 päivää
|
Suurin (huippu) havaittu sitoutumaton plasmapitoisuus toistuvan annoksen jälkeen (massa/tilavuus)
|
8 päivää
|
|
Sitoutumaton fraktio; AUCtau,u
Aikaikkuna: 8 päivää
|
Sitoutumaton plasman AUC ajankohdasta nolla tau-annosvälin loppuun (12 tuntia) toistuvan annoksen jälkeen
|
8 päivää
|
|
Sitoutumaton fraktio; AUClast,ss,u
Aikaikkuna: 8 päivää
|
Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ajankohdasta nolla viimeiseen mitattavissa olevaan sitoutumattomaan plasmapitoisuuden näytteenottoaikaan (Tlast) usean annoksen antamisen jälkeen (massa*aika/tilavuus)
|
8 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CLOU064A2101
- 2022-001936-27 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Novartis on sitoutunut jakamaan pätevien ulkopuolisten tutkijoiden kanssa, käyttämään potilastason tietoja ja tukikelpoisten tutkimusten kliinisiä asiakirjoja. Nämä pyynnöt tarkastelee ja hyväksyy riippumaton arviointilautakunta tieteellisten ansioiden perusteella. Kaikki toimitetut tiedot anonymisoidaan tutkimukseen osallistuneiden potilaiden yksityisyyden kunnioittamiseksi sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti.
Tämä tutkimustietojen saatavuus on www.clinicalstudydatarequest.com -sivustolla kuvattujen kriteerien ja prosessin mukaisesti.
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .