Un estudio para investigar la farmacocinética y la seguridad de remibrutinib en participantes con insuficiencia hepática en comparación con participantes sanos emparejados
Un estudio de fase 1, abierto, para investigar la farmacocinética y la seguridad de remibrutinib (LOU064) en participantes con insuficiencia hepática en comparación con participantes sanos emparejados con función hepática normal
Este estudio se realizará en 2 partes. La Parte 1 estará compuesta por participantes con HI leve y moderado y participantes de control sanos con función hepática normal. La Parte 2 estará compuesta por participantes con HI grave y participantes de control sanos que coincidan con una función hepática normal.
Cada parte del estudio constará de un período de selección de hasta 28 días, una evaluación inicial el Día -1 y un período de tratamiento que incluye hasta 8 días de recopilación de datos de seguridad y farmacocinética. Los participantes estarán domiciliados desde el Día -1 hasta el Día 8.
Todos los participantes recibirán 25 mg de remibrutinib dos veces al día. por vía oral los días 1 y 2, y una dosis oral matutina de 25 mg de remibrutinib el día 3. Las muestras farmacocinéticas se recogerán antes de la dosis el día 3 y hasta 72 horas después de la dosis del día 3. A lo largo del estudio, las evaluaciones de seguridad incluirán exámenes físicos, ECG, signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, análisis de orina y coagulación) y monitoreo de EA/eventos adversos graves (SAE).
El investigador y Novartis realizarán una revisión provisional conjunta de los datos de seguridad y PK de la Parte 1 antes de pasar a la Parte 2.
La Parte 2 solo comenzará si el Investigador y Novartis consideran que la administración de remibrutinib en la Parte 1 es segura y tolerable en los participantes con HI grave. Dependiendo del resultado de la revisión intermedia, se puede considerar la administración de una dosis más baja de remibrutinib en participantes con HI grave y sus participantes de control sanos correspondientes.
La Parte 2 también incluirá la dosificación centinela en la que un participante con HI grave recibirá la primera dosis de remibrutinib al menos 1 semana antes que los demás participantes. Si el investigador concluye que no existen problemas de seguridad emergentes para el participante centinela, entonces comenzará la dosificación para los participantes restantes.
Las evaluaciones de finalización del estudio se realizarán el día 8, seguidas de un contacto de seguimiento de seguridad posterior al estudio (p. llamada telefónica de seguimiento, correo electrónico) aproximadamente 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio. Se espera que la duración total del estudio para cada participante sea de aproximadamente 62 días, incluido el período de selección y el contacto de seguimiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio se realizó en 2 partes. La parte 1 estuvo compuesta por participantes con HI leve (Child Pugh A; Grupo 1) y moderada (Child-Pugh B; Grupo 2) y participantes de control sanos emparejados con función hepática normal (Grupo 4). Los grupos 1 y 2 se inscribieron en paralelo. La parte 2 estuvo compuesta por participantes con HI grave (Child-Pugh C; Grupo 3) y participantes de control sanos emparejados con función hepática normal (Grupo 4). Se inscribieron participantes de control sanos emparejados (Grupo 4) en paralelo a las Partes 1 y 2.
Se planeó inscribir hasta 48 participantes masculinos y femeninos, de 18 a 70 años inclusive, con 8 participantes inscritos en cada uno de los grupos leve (Child-Pugh A; Grupo 1 en la Parte 1), moderado (Child-Pugh B; Grupo 2 en la Parte 1), y grupos HI graves (Child-Pugh C; Grupo 3 en la Parte 2), y se planeó inscribir hasta 24 participantes en el grupo de control sano emparejado (Grupo 4 de las Partes 1 y 2). Es posible que se hayan inscrito participantes adicionales si un participante interrumpió el estudio antes de completar la evaluación PK para garantizar que al menos 6 participantes en cada grupo completaron las evaluaciones PK programadas. Debido a las dificultades para inscribir a participantes con HI grave, solo se inscribieron en este estudio 7 participantes con HI grave.
Cada parte del estudio estuvo compuesta por un período de selección de hasta 28 días (del día -29 al día -2), una evaluación inicial el día -1 y un período de tratamiento que incluyó hasta 8 días de recopilación de datos farmacocinéticos y de seguridad. Los participantes que cumplieron con los criterios de elegibilidad en la selección fueron admitidos para las evaluaciones iniciales el día 1. Las evaluaciones iniciales de seguridad se realizaron antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes estuvieron domiciliados desde el día -1 hasta el día 8.
Todos los participantes recibieron 25 mg de remibrutinib dos veces al día. por vía oral en ayunas los días 1 y 2, y una dosis oral matutina de 25 mg de remibrutinib el día 3. Se recogieron muestras farmacocinéticas antes de la dosis el día 3 y hasta 72 horas después de la dosificación del día 3. A lo largo del estudio, las evaluaciones de seguridad incluyeron exámenes físicos, electrocardiogramas (ECG), signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, análisis de orina y coagulación) y monitoreo de EA/eventos adversos graves (SAE).
El investigador y Novartis realizaron una revisión provisional conjunta de los datos de seguridad y farmacocinética de la Parte 1 antes de pasar a la Parte 2. Datos de al menos 4 participantes con HI leve (Grupo 1), 4 participantes con HI moderada (Grupo 2) y sus pares Se evaluaron participantes de control sanos (Grupo 4), que completaron las evaluaciones del estudio PK hasta el día 6 en la Parte 1.
La Parte 2 solo comenzó después de la administración de remibrutinib en los 4 participantes evaluables de cada uno de los grupos de HI leve y moderado (Grupos 1 y 2) y sus participantes de control sanos emparejados (Grupo 4) en la Parte 1 se consideraron seguros y tolerables según el período intermedio. revisión por parte del investigador y Novartis. Dependiendo del resultado de la revisión provisional, se debía considerar la administración de una dosis más baja de remibrutinib en participantes con HI grave (Grupo 3) y en sus participantes de control sanos compatibles. Sin embargo, tras revisar los datos provisionales, se tomó la decisión de no cambiar la dosis para los participantes con HI grave.
Según el protocolo del estudio actual, las concentraciones de los fármacos del estudio disponibles para este ensayo fueron 25 mg y 10 mg. Por lo tanto, la dosis más baja que podría haberse utilizado en la Parte 2 fue 10 mg dos veces al día. En el momento de la revisión provisional de los datos, se debía tomar una decisión sobre si reducir o no la dosis de la Parte 2, basándose en las exposiciones farmacocinéticas observadas y las evaluaciones de seguridad en la Parte 1 y las exposiciones previstas en participantes con HI grave en la Parte 2. En este caso particular, la Parte 2 debía iniciarse después de obtener la presentación y aprobación de una Enmienda Sustancial por parte de las respectivas Autoridades Sanitarias (HA) y el Comité de Ética (CE). Se tomó la decisión de continuar con la Parte 2 utilizando la misma dosis de 25 mg que en la Parte 1.
Las evaluaciones de finalización del estudio se realizaron el día 8, seguidas de un contacto de seguimiento de seguridad posterior al estudio (p. ej., llamada telefónica de seguimiento, correo electrónico) aproximadamente 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio. La información recopilada durante el contacto de seguimiento se mantuvo como documentación fuente. El estudio se consideró completado una vez que todos los participantes finalizaron las evaluaciones requeridas.
Se esperaba que la duración total del estudio para cada participante fuera de aproximadamente 62 días, incluido el período de selección y el contacto de seguimiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Baz
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Miskolc, Baz, Hungría, H-3529
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Todos los participantes
- Participantes masculinos y femeninos no fértiles de 18 a 70 años de edad, inclusive, en la Selección.
- Debe ser un no fumador o un fumador ligero que no fume más de 10 cigarrillos (o equivalente) por día, en la selección. Los fumadores deben aceptar fumar no más de 5 cigarrillos (o equivalente) por día desde el registro hasta después de las evaluaciones de finalización del estudio.
Participantes con IA leve, moderada y severa (Grupos 1, 2 y 3)
- Debe pesar al menos 50 kg para participar en el estudio y debe tener un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18,0 a 35,0 kg/m2, inclusive, en la selección.
- Tiene función hepática alterada según lo definido por la clasificación de Child-Pugh para la gravedad de la enfermedad hepática y tiene una puntuación de Child-Pugh en línea con uno de los siguientes grupos HI en la selección:
- Grupo 1; leve (Clase A); Puntuación Child-Pugh 5-6, inclusive.
- Grupo 2; moderado (Clase B); Puntuación Child-Pugh 7-9, inclusive.
- grupo 3; severo (Clase C); Puntuación Child-Pugh 10-15, inclusive.
- Los participantes con otros trastornos médicos estables, como diabetes controlada, hiperlipidemia, hipotiroidismo, etc., pueden ser elegibles siempre que se consideren apropiados para la inscripción según lo determine el investigador a partir del historial médico anterior, el examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico en la selección. .
Participantes de control sanos (Grupo 4)
- Cada participante sano debe coincidir con la edad (± 10 años) y el peso corporal (± 20%) de los participantes en los Grupos 1 y 2 (Parte 1) y/o Grupo 3 (Parte 2).
- Debe gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico, el examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico en la selección.
Criterio de exclusión:
Todos los participantes
- Antecedentes de hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a sus excipientes oa fármacos de clases químicas similares.
- Antecedentes o presencia de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales o de células escamosas localizado tratado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, en los últimos 5 años desde la selección, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
- Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad infecciosa en curso, crónica o recurrente (incluyendo tuberculosis, micobacteriosis atípicas, listeriosis, aspergilosis).
Participantes con IA leve y moderada (Grupos 1 y 2)
- Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la selección.
- Visita a la sala de emergencias u hospitalización debido a una enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la selección.
- Ha recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado y/o está en terapia inmunosupresora en la selección.
- Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio clínico, que no son consistentes con una enfermedad hepática conocida. Los participantes que hayan tenido un infarto de miocardio < 5 años de detección no son elegibles para participar, los participantes que hayan tenido un infarto de miocardio ≥ 5 años de detección pueden ser elegibles para participar.
Participantes con HI grave (Grupo 3)
- Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la selección.
- Visita a la sala de emergencias u hospitalización debido a una enfermedad hepática en el mes anterior a la selección.
- Ha recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado y/o está en terapia inmunosupresora en la selección.
- Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio clínico, que no son consistentes con una enfermedad hepática conocida. Los participantes que hayan tenido un infarto de miocardio < 5 años de detección no son elegibles para participar, los participantes que hayan tenido un infarto de miocardio ≥ 5 años de detección pueden ser elegibles para participar.
- Encefalopatía de grado 3 o peor dentro de los 28 días de la primera dosis planificada del tratamiento del estudio.
- Nivel de amoníaco sérico > 200 μg/dl en la selección o al inicio.
- INR > 2,3 en la selección o al inicio.
- Derivación portosistémica intrahepática transyugular y/o se han sometido a una derivación portocava. Presencia documentada de várices esofágicas (etapa III o IV) según la evaluación del historial médico del participante en la selección y al inicio.
- Antecedentes, evidencia clínica o sospecha de un carcinoma hepatocelular (CHC) según los resultados ecográficos y/o de laboratorio (es decir, α-fetoproteína (AFP) > 12 UI/mL [2 × límite superior de lo normal [ULN] en la selección).
- Ascitis severa y/o derrame pleural.
- Participantes con evidencia clínica o sospecha de insuficiencia hepática aguda a juicio del investigador.
Participantes de control sanos (Grupo 4)
- Enfermedad significativa que no se haya resuelto dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales en la selección. Cualquier parámetro único de alanina aminotransferasa (ALT), AST, gamma-glutamil transferasa (GGT) o fosfatasa alcalina (ALP) que exceda 1,2 veces el límite superior normal (ULN) o ≥ 1,5 x ULN bilirrubina total (TBL) O cualquier elevación por encima de ULN de más de un parámetro de ALT, AST, GGT, ALP o TBL.
- Niveles de hemoglobina inferiores a 11,0 g/dL para hombres y 10,0 g/dL para mujeres en la selección o al inicio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Parte 1; LOU064 (remibrutinib)
Participantes con HI leve y moderado y participantes sanos coincidentes
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25 mg de remibrutinib (5,5 días)
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Experimental: Parte 2; LOU064 (remibrutinib)
Participantes con HI grave y participantes sanos coincidentes
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25 mg de remibrutinib (5,5 días)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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T1/2
Periodo de tiempo: 72 horas
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La vida media de eliminación asociada con la pendiente terminal (lambda_z) de una curva semilogarítmica de concentración-tiempo (tiempo)
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72 horas
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Cmáx,ss
Periodo de tiempo: 72 horas
|
La concentración sanguínea máxima (pico) observada después de la administración de dosis múltiples (masa/volumen)
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72 horas
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AUCtau
Periodo de tiempo: 72 horas
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El área bajo la curva (AUC) desde el momento cero hasta el final del intervalo de dosificación tau (12 horas) después de la administración de dosis múltiples
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72 horas
|
|
AUCúltimo, ss
Periodo de tiempo: 72 horas
|
El área bajo la curva (AUC) desde el momento cero hasta el último momento de muestreo de concentración sanguínea medible (Tlast) después de la administración de dosis múltiples (masa*tiempo/volumen)
|
72 horas
|
|
Tmáx,ss
Periodo de tiempo: 72 horas
|
El tiempo para alcanzar la concentración sanguínea máxima (pico) después de la administración de dosis múltiples (tiempo)
|
72 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 8 dias
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La distribución de eventos adversos se realizó mediante el análisis de frecuencias de Eventos Adversos (EA) y Eventos Adversos Graves (AAG), mediante el seguimiento de parámetros de seguridad clínicos y de laboratorio relevantes.
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8 dias
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Fracción no consolidada; Cmax,ss,u
Periodo de tiempo: 8 dias
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La concentración plasmática libre máxima (pico) observada después de la administración de dosis múltiples (masa/volumen)
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8 dias
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Fracción no consolidada; AUCtau,u
Periodo de tiempo: 8 dias
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El AUC plasmática libre desde el momento cero hasta el final del intervalo de dosificación tau (12 horas) después de la administración de dosis múltiples
|
8 dias
|
|
Fracción no consolidada; AUClast,ss,u
Periodo de tiempo: 8 dias
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El área bajo la curva (AUC) desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de concentración plasmática libre medible (Tlast) después de la administración de dosis múltiples (masa*tiempo/volumen)
|
8 dias
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CLOU064A2101
- 2022-001936-27 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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