Neoadjuvantti pembrolitsumabi ulkosynnyttäjän levyepiteelikarsinoomassa: kliininen konseptitutkimus (Apollo)
Perustelut:
Vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) on harvinainen syöpä, jonka esiintyvyys lisääntyy. Vakiohoito käsittää laajan paikallisen primaarisen kasvaimen ja nivusimusolmukkeiden leikkauksen ja joskus (kemo)sädehoidon. Hoitoon liittyy vaikuttava ja pitkäkestoinen sairastuvuus, seksuaalinen ja psyykkinen toimintahäiriö sekä haavan paranemishäiriöt. Toistuva sairaus kehittyy jopa 40 %:lle kaikista hoidetuista potilaista. Tämän vuoksi tyydyttämätön tarve on vähemmän radikaali ja tehokkaampi hoito VSCC:lle.
Hypoteesi:
Paikallisen immuuniprofiilin perusteella suurella osalla potilaista, joilla on primaarinen VSCC, tutkijat olettavat, että neoadjuvantti PD-1-tarkastuspisteen esto voi elvyttää kasvainspesifisiä T-soluja, mikä johtaa vähentyneeseen kasvainkuormitukseen, mikä saattaa johtaa vähemmän radikaaleihin leikkauksiin ja vähentää uusiutumistiheyttä. .
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia neoadjuvantti-PD-1-salpauksen kliinistä tehoa ja immuuniaktivaatiota VSCC:ssä.
Tutkimussuunnitelma: Tämä on prospektiivinen, monikeskusvaiheen II kontrolloimaton kliininen tutkimus 40 VSCC-potilaalla.
Tutkimuspopulaatio: Kliinisesti diagnosoidut FIGO I-III primaariset VSCC-potilaat, joita hoidetaan leikkauksella parantavalla tarkoituksella.
Interventio (tarvittaessa):
Anti-PD1-vasta-aine pembrolitsumabi, 200 mg IV Q3W yhteensä 2 kertaa potilasta kohti 6 viikon aikana ennen leikkausta.
Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet:
Ensisijaiset päätepisteet ovat:
- Neoadjuvantti-PD-1-salpauksen kliininen teho VSCC:ssä mitattuna objektiivisella kasvaimen koon muutoksella (RECIST1.1:n mukaan)
- CD4+CD39+PD-1+ intratumoraalisen T-solupopulaation aktivaatio, lisääntyminen ja migraatio.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut:
Vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) on harvinainen syöpä, jonka esiintyvyys lisääntyy. Vakiohoito käsittää laajan paikallisen primaarisen kasvaimen ja nivusimusolmukkeiden leikkauksen ja joskus (kemo)sädehoidon. Hoitoon liittyy vaikuttava ja pitkäkestoinen sairastuvuus, seksuaalinen ja psyykkinen toimintahäiriö sekä haavan paranemishäiriöt. Toistuva sairaus kehittyy jopa 40 %:lle kaikista hoidetuista potilaista. Tämän vuoksi tyydyttämätön tarve on vähemmän radikaali ja tehokkaampi hoito VSCC:lle.
Hypoteesi:
Paikallisen immuuniprofiilin perusteella suurella osalla potilaista, joilla on primaarinen VSCC, tutkijat olettavat, että neoadjuvantilla ohjelmoidun solukuolemaproteiini 1:n (PD-1) tarkistuspisteen estäminen voi elvyttää kasvainspesifisiä T-soluja, mikä johtaa vähentyneeseen kasvainkuormitukseen, mikä saattaa johtaa pienempään radikaali leikkaus ja vähentää uusiutumisen määrää.
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia neoadjuvantti-PD-1-salpauksen kliinistä tehoa ja immuuniaktivaatiota VSCC:ssä.
Tutkimussuunnitelma: Tämä on prospektiivinen, monikeskusvaiheen II kontrolloimaton kliininen tutkimus 40 VSCC-potilaalla.
Tutkimuspopulaatio: Kliinisesti diagnosoidut FIGO I-III primaariset VSCC-potilaat, joita hoidetaan leikkauksella parantavalla tarkoituksella.
Interventio (tarvittaessa):
Anti-PD1-vasta-aine pembrolitsumabi, 200 mg IV Q3W yhteensä 2 kertaa potilasta kohti 6 viikon aikana ennen leikkausta.
Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet:
Ensisijaiset päätepisteet ovat:
- Neoadjuvantti-PD-1-salpauksen kliininen teho VSCC:ssä mitattuna objektiivisella kasvaimen koon muutoksella (RECIST1.1:n mukaan)
- CD4+CD39+PD-1+ intratumoraalisen T-solupopulaation aktivaatio, lisääntyminen ja migraatio.
Toissijaiset päätepisteet ovat:
- Patologiset täydelliset vasteet (pCR) leikkauksen aikana
- Toteutettavuus (määritelty suunnitellun leikkauksen ja leikkaustuloksen viivästymisenä), turvallisuus NCI-CTC version 5.0 mukaan,
- CD8+CD103+CD39+PD-1+ intratumoraalisen T-solupopulaation aktivaatio, lisääntyminen ja migraatio PD-1-salpauksen yhteydessä.
Tutkivat päätepisteet:
- Tutkia neoadjuvantti-PD-1-salpauksen vaikutusta hoidon aikana a) paikalliseen RNA-pohjaiseen immuunisignalointiin; b) CD39-negatiivisten T-solujen aktivaatio, lisääntyminen ja migraatio; c) T-solujen tyypin 1 sytokiinipolarisaatio Tbet+ T-solujen prosentuaalisena osuutena ilmaistuna; d) VSCC-kasvaimissa esiintyvä myeloidisolukomponentti määritettynä multipleksivärjäyksellä CD68:lle, CD14:lle, CD11c:lle, CD33:lle, HLA-DR:lle ja CD163:lle.
- Tutkia suhdetta T-solun tulehtuneen geenin ilmentymisprofiilin (GEP) pistemäärän ja PD-1-salpauksen aiheuttamien immunologisten muutosten välillä kasvaimen mikroympäristössä (TME).
- Tutkia suhdetta T-solujen infiltraatiomallin ja PD-1-salpauksen aiheuttamien immunologisten muutosten välillä TME:ssä.
- Tutkia suhdetta immuunisolumuutosten TME:ssä ja vastaavien immuunisolujen välillä veressä.
- Immuunisolukoostumuksen tutkiminen TME:ssä neoadjuvantin tarkistuspisteen salpauksessa AURORA-virtaussytometrialla tuoreesta resektiomateriaalista.
- Tutkia PD-L1:n ilmentymistä ja molekyylialatyyppiä (HPV+, p53mut, muu) kasvainmateriaalissa.
- Elämänlaadun arvioimiseen (EORTC QLQ C-30 ja QLQ-VU34).
- Tutkia plasmaperäisen kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) käyttöä mahdollisena tulevaisuuden ennustajana minimaalisen jäännössairauden ja/tai uusiutumisen varalta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Mariette van Poelgeest, MD PhD
- Puhelinnumero: 0031 71 5264050
- Sähköposti: m.i.e.van_poelgeest@lumc.nl
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Judith Kroep, MD PhD
- Puhelinnumero: 0657556771
- Sähköposti: j.r.kroep@lumc.nl
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai arvioiden suorittamista, ja hänen on oltava valmis noudattamaan hoito- ja seurantaarviointeja.
- Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
Histologisesti vahvistettu primaarinen ulkosynnyttimen okasolusyöpä, jolla on kaikki seuraavat ominaisuudet:
- Vähintään 1 leesio, joka voidaan mitata vähintään 1 ulottuvuudessa ja jonka suurin halkaisija on ≥ 10 mm.
- Kliininen vaihe FIGO I-III.
- Asiakirjat, jotka vahvistavat kaukaisten etäpesäkkeiden (M0) puuttumisen institutionaalisen käytännön mukaisesti. Rutiinitutkimukset etäpesäkkeiden hylkäämiseksi tehdään tutkijan arvion mukaan, mutta ne ovat pakollisia, jos epäillään etäpesäkkeitä.
- Epäsuora syöpä soveltuu primaarileikkaukseen
- Jos kyseessä on multifokaalinen kasvain (määritelty kahdeksi tai useammaksi syöpäpesäkkeeksi ulkosynnyttimessä), suurimman leesion on oltava ≥ 10 mm ja kaikki ≥ 10 mm leesiot on nimetty "kohdeleesioksi" kaikille. myöhemmät kasvainarvioinnit ja biopsiat.
- ECOG-suorituskyky 0-1
- Elinten toimintakyky on riittävä 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista mitattuna.
Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:
- Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen tai
- Onko hedelmällisessä iässä oleva nainen ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa), vähäinen käyttäjäriippuvuus tai pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkän tauon jälkeen). -aikaisen ja pysyvän perusteella), kuten liitteessä 11 on kuvattu interventiojakson aikana ja vähintään sen ajan, joka tarvitaan kunkin tutkimusintervention eliminoimiseen viimeisen tutkimusinterventioannoksen jälkeen ja suostuu olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) muille tai jäädyttämättä /varastoi omaan käyttöönsä lisääntymistarkoituksessa tänä aikana. Jokaisen tutkimustoimenpiteen ehkäisyn jatkamiseen vaadittava aika on pembrolitsumabilla 120 päivää.
Poissulkemiskriteerit:
- Paikallisesti edennyt kasvain, joka ei sovellu kirurgiseen hoitoon.
- Hedelmällisessä iässä oleva nainen, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen jakoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
- Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD37)
Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä [ennen jakamista.
Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
- Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
- Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Katso kohdasta 5.4 lisätietoja COVID-19-rokotuksista.
- Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
- Immuunivajausdiagnoosi tai kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä muualla kuin vulvassa tai karsinooma in situ (esim. rinnan, kohdunkaulan tai virtsarakon syöpä), joille on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
- Vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
- Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
- Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
- Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
- Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
- Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
- Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
- Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnettu historia. Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
- Tunnettu hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] on havaittu) -infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
- Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan, jos se ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä.
- Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
- Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
- Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Neoadjuvantti pembrolitsumabi
Potilaat saavat pembrolitsumabia, 200 mg IV Q3W yhteensä 2 kertaa potilasta kohti 6 viikon aikana ennen leikkausta. Vastaajilla on mahdollisuus kuulua laajennuskohorttiin, ja monitieteisen ryhmän kuulemisen jälkeen heitä hoidetaan adjuvanttipembrolitsumabilla viikosta 16 viikkoon 58 (400 mg IV, Q6W, 7 kertaa). |
neoadjuvantti-immunoterapia
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
objektiivinen vasteprosentti (RECIST1.1:n mukaan)
Aikaikkuna: 6 viikkoa
|
vastausprosentti
|
6 viikkoa
|
|
PD-1+:aa ja/tai HLA-DR+:aa ilmentävien CD4+CD39+ T-solujen määrä ki67:n rinnakkaisekspression kanssa tai ilman sitä (stromaa ja kasvainta kohti m2)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
CD4+CD39+PD-1+ intratumoraalisen T-solupopulaation aktivaatio, proliferaatio ja migraatio; PD
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Patologiset täydelliset vastaukset
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
pCR
|
8 viikkoa
|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus [Turvallisuus ja siedettävyys]
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Myrkyllisyys (NCI-CTC v5:n mukaan)
|
3 kuukautta
|
|
Tuumorinsisäisen CD8+CD103+CD39+PD-1+ T-solupopulaation määrä PD-1-salpauksen jälkeen
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
PD
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Karsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Sukuelinten kasvaimet, naiset
- Vulvarin sairaudet
- Karsinooma, okasolusolu
- Epäsuoran kasvaimet
- Kasvaimet, okasolusolut
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Pembrolitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- APOLLO
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .