Perianaalisten fistelien hoito Crohnin taudissa autologisella mikrofragmentoituneella rasvakudoksella Lipogems®-järjestelmällä

Crohnin tauti on krooninen tulehdussairaus, jonka etiologiaa ei tunneta, luultavasti monitekijäinen ja joka voi vaikuttaa koko ruoansulatuskanavaan, mutta erityisesti terminaaliseen sykkyräsuoleen. Sen esiintyvyys lisääntyy eksponentiaalisesti, mikä johtaa kasvavaan hoitoon sitoutumiseen ja yhä raskaampaan taloudelliseen taakkaan NHS:lle.

25 % - 80 % potilaista, joilla on m. Crohnin taudissa perianaalikudokset ovat mukana erityisen vammauttavien oireiden, kuten kivun, kroonisten limakalvojen eritteiden, toistuvien akuuttien septisten kohtausten vuoksi, jotka yli kolmanneksessa tapauksista johtavat monimutkaisiin peräaukon ja anoemättimen fisteleihin, jotka vaativat sairaalahoitoa. moninkertainen ja merkittävä sosiaalis-suhteisen ja työelämän laadun heikkeneminen.

Perianaaliseen Crohnin tautiin tällä hetkellä saatavilla olevat hoidot perustuvat pääosin biologisten lääkkeiden käyttöön, jotka tunnetaan sekä korkeista kustannuksistaan ​​että merkittävistä sivuvaikutuksistaan, mutta 37 %:lla potilaista sairaus uusiutuu tai jatkuu ja tarve turvautua leikkaukseen. Noin 90 %:ssa tapauksista leikkaus toistetaan useammin kuin kerran, mikä lisää merkittävästi ulosteenpidätyskyvyttömyyden riskiä.

Joskus avanne ja proktektomia voivat olla tarpeen. Göttgens KW et ai. korostaa, kuinka viimeisten 20 vuoden aikana perianaalisen fistelin kehittymisen riski on pysynyt olennaisesti vakaana, samoin kuin sen uusiutumisaste, mikä korostaa tarvetta parantaa hoitostrategioita.

COVID-19-pandemia on vaikeuttanut entisestään potilaiden kliinistä hoitoa, joilla on m. Crohnin tauti johtuu sekä tarpeesta rajoittaa heidän liikkuvuuttaan ja pääsyä terveydenhuoltoon että pelkoa siitä, että immunosuppressiiviset ja immunomodulatoriset hoidot voivat altistaa heidät suuremmalle infektio- ja komplikaatioriskille. Vaikka SARS COVID-19 -infektion ilmaantuvuuden lisääntymistä ei tällä hetkellä ole osoitettu tässä potilasryhmässä, se voi kuitenkin olla haavoittuvampi COVID-19:lle. Itse asiassa on nähty, kuinka SARS-CoV 2 -virus pääsee soluihin sitoutumalla ACE2-reseptoreihin, jotka yliekspressoituvat tulehtuneen suoliston epiteelin tasolla ja muodostavat viruksen mahdollisen pääsyn reitin ihmiskehoon. Lisäksi tuore kansainvälinen tutkimus on osoittanut, että on yleinen käytäntö keskeyttää biologinen hoito potilailla, joilla on m. Crohnin tauti, joka on saanut SARS-CoV 2 -tartunnan.

Nämä lähtökohdat huomioon ottaen näyttää tarpeelliselta suunnata tieteellinen tutkimus vaihtoehtoisten hoitomuotojen tutkimukseen, jotka voivat osoittautua tehokkaammiksi ja turvallisemmiksi perianaalisen Crohnin hoidossa.

Jotkut kirjoittajat ovat olettaneet, että perianaalisten fistulien paranemisen suuri epäonnistumisaste saattaa liittyä huonoon kudosten korjauskykyyn, jonka potilaat, joilla on m. Crohnin tauti. Tieteelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että rasvakudoksesta eristetyillä aikuisten kantasoluilla on mahdollisuus erilaistua erilaisiksi histotyypeiksi, mukaan lukien erikoistuneet lihassolut. Muut tutkimukset ovat havainneet, että ihmisen rasvasolujen aspiraatissa on joukko pluripotentteja mesenkymaalisia kantasoluja, jotka voivat erilaistua sekä myosyyteiksi että adiposyyteiksi ja kondrosyyteiksi. Lopuksi on havaittu, että ihmisen rasvakudoksesta eristetyillä kantasoluilla on ominaisuus säädellä immuunivastetta tuottamalla/moduloimalla sytokiinimyrskyä. Itse asiassa jotkut tutkijat ovat osoittaneet, että ihmisen rasvakudoksesta otettujen kantasolujen systeeminen suonensisäinen anto voi parantaa kliinisiä olosuhteita kokeellisissa hiirimalleissa, joissa sekä koliitti että septinen tila on indusoitu. Mesenkymaaliset kantasolut näyttävät toimivan siirtymällä kohti tulehtuneita kohtia, edistäen tulehdusta ehkäisevien molekyylien, kuten IL10:n, IL 6:n, HGF:n, TGFB1:n ja indolamiini-2,3-dioksygenaasin, erittymistä ja lisäparakriinisen vaikutuksen kautta, joka ylläpitää paikallisesti anti-inflammatorinen vaikutus. On myös nähty, kuinka mesenkymaaliset kantasolut pystyvät edistämään CD4+ T-lymfosyyttien toimintaa, joista tunnetusti puuttuu m. Crohnin tauti. Lopuksi mesenkymaalisten kantasolujen immunomodulatorinen aktiivisuus näyttää vaikuttavan dendriittisolujen ja makrofagien sekä lymfosyyttien aktiivisuuteen.

Potilaat, jotka saavat niitä, eivät ilmennä luokan II HLA-antigeenejä, näyttävät sietävän hyvin allogeenisia rasvaisia ​​mesenkymaalisia kantasoluja.

Rasvakantasolut, verrattuna luuytimestä otettuihin mesenkymaalisiin kantasoluihin, näyttävät replikoituvan nopeammin ja pidempään viljelmässä, ja lisäksi ne näyttävät tuottavan korkeampia tasoja immunomoduloivia sytokiinejä, kuten IL6:ta ja TGFB1:tä.

Lipogems®-järjestelmä on steriili ja kertakäyttöinen laite, jonka avulla voidaan kerätä rasvakudosta, prosessoida sitä ja käyttää sitä ihmisen rasvakudoksen mesenkymaalisten solujen leikkauksensisäiseen autologiseen siirtoon, jonka geeniekspressio ja fenotyyppinen profiili on samanlainen kuin rasvakantasoluilla. Koko toimenpide suoritetaan yhdessä leikkausvaiheessa, suljetussa kierrossa ja mahdollisimman vähän kudoskäsittelyä. Järjestelmä koostuu metallihelmistä varustetusta säiliöstä, joka pystyy käsittelemällä suorittamaan lipoaspiraatin mekaanisen mikrofragmentoinnin, sekä pesu- ja suodatusjärjestelmästä, jonka avulla rasvakudosklustereiden kokoa voidaan pienentää asteittain 0,2-0,8:aan. mm ja poistaa veren ja öljyiset jäämät. Prosessoitu Lipogems® on nestemäinen ja helposti injektoitava, ja se sisältää runsaasti mesenkymaalisia soluja (2-3 kertaa suurempia määriä kuin klassinen lipoaspiraatti) ja perisyyttejä. Lisäksi stromaalisen niche-arkkitehtuurin säilyttäminen lisää solujen elinkelpoisuutta ja parantaa solun kykyä vastata regeneroituvan ympäristön ärsykkeisiin. Prosessoitu Lipogems® injektoidaan fistuloisen kanavan ja kudosalueen ympärille, joka sulkee sisäisen aukon paranemisen edistämiseksi. Joitakin tutkimuksia on julkaistu, jotka osoittavat Lipogemsin® parantavan potentiaalin, vaikka niillä onkin rajoitettu määrä potilaita, joilla on Crohnin fisteli. Kirjallisuus vaatii kuitenkin sekä prospektiivisia tutkimuksia että tutkimuksia riittävän suurella potilasotoksella. Lipogems®-hoitoa saaneiden potilaiden elämänlaatua koskevia arvioita ei myöskään ole.

Tutkimus sisältää kolme vaihetta:

1. SEULONTA: ensimmäinen vaihe potilaan valinnasta lantion ja perianaalisen MRI-tutkimuksen avulla ja kliinisen tapauksen keskusteleminen erikoistuneen gastroenterologin kanssa (potilaat, joilla on yksikanavainen tai yleinen fistuloinen kanava, otetaan mukaan, jotka eivät reagoi lääketieteellisiin ja/tai setoniin terapia). Tässä vaiheessa tehdään myös elämänlaadun perustason arviointi Crohnin peräaukon elämänlaadun (CAF-QoL) arvolla.
2. Toinen leikkausvaihe perianaalisen fistelin kirurgisessa hoidossa kyretaasin, sisäisen aukon sulkemisen ompelulangalla (vicryl 2/0) ja käytävän lipofiltoinnin avulla mikrofragmentoidulla autologisella rasvakudoksella, joka on käsitelty Lipogems®-järjestelmällä.
3. Kolmas seurantavaihe, joka kestää vähintään 2 kuukautta, sen arvioimiseksi, oliko fisteli parantunut kliinisesti (ei epämukavuutta, eritteiden puuttuminen ulkoisesta aukosta, elämänlaadun uudelleenarviointi CAF-QoL:n avulla) ja mahdolliset komplikaatiot.