Behandeling van perianale fistels bij de ziekte van Crohn met autoloog microgefragmenteerd vetweefsel met het Lipogems®-systeem

De ziekte van Crohn is een chronische ontstekingsziekte van onbekende etiologie, waarschijnlijk multifactorieel, die het gehele spijsverteringskanaal kan aantasten, maar vooral het terminale ileum. De incidentie neemt exponentieel toe, wat resulteert in een groeiende zorgbetrokkenheid en een steeds zwaardere economische last voor de NHS.

Bij 25% - 80% van de patiënten met m. Bij de ziekte van Crohn is er een betrokkenheid van de perianale weefsels als gevolg van bijzonder invaliderende symptomen zoals pijn, chronische mucopurulente secreties, terugkerende acute septische episodes die in meer dan een derde van de gevallen resulteren in complexe anale en anovaginale fistels met de noodzaak tot ziekenhuisopname meervoudige en significante aantasting van de kwaliteit van het sociaal-relationele en beroepsleven.

De behandelingen die momenteel beschikbaar zijn voor perianale Crohn zijn voornamelijk gebaseerd op het gebruik van biologische geneesmiddelen die zowel bekend staan ​​om hun hoge kosten als om hun belangrijke bijwerkingen, maar 37% van de patiënten vertoont een recidief of persistentie van de ziekte met de noodzaak om hun toevlucht te nemen tot een operatie. In ongeveer 90% van de gevallen wordt de operatie meer dan één keer herhaald, wat resulteert in een significant verhoogd risico op fecale incontinentie.

Soms is een stoma en proctectomie nodig. Göttgens KW et al. benadrukken hoe het risico op het ontwikkelen van een perianale fistel de afgelopen twintig jaar vrijwel stabiel is gebleven, evenals het recidiefpercentage, wat de noodzaak onderstreept om de behandelingsstrategieën te verbeteren.

De COVID-19-pandemie heeft de klinische behandeling van patiënten met m. De ziekte van Crohn, zowel vanwege de noodzaak om hun mobiliteit en toegang tot zorgomgevingen te beperken als vanwege de angst dat immunosuppressieve en immunomodulerende therapieën hen zouden kunnen blootstellen aan een groter risico op infectie en complicaties. Hoewel een toename van de incidentie van SARS COVID-19-infectie momenteel niet wordt aangetoond in deze subpopulatie van patiënten, zou deze wel kwetsbaarder kunnen zijn voor COVID-19. Er is zelfs gezien hoe het SARS-CoV 2-virus de cellen binnendringt door zich te binden aan de ACE2-receptoren die tot overexpressie komen op het niveau van het ontstoken darmepitheel en een potentiële toegangsroute vormen voor het virus in het menselijk lichaam. Bovendien heeft een recent internationaal onderzoek aangetoond dat het gebruikelijk is om biologische therapie op te schorten bij patiënten met m. Ziekte van Crohn besmet met SARS-CoV 2.

Gezien deze premissen lijkt het noodzakelijk om wetenschappelijk onderzoek te richten op de studie van alternatieve behandelingen die effectiever en veiliger kunnen blijken te zijn bij de behandeling van perianale Crohn.

Sommige auteurs hebben de hypothese geopperd dat het hoge percentage mislukkingen bij de genezing van perianale fistels verband kan houden met het slechte weefselherstelvermogen van patiënten met m. Crohn. Wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat volwassen stamcellen geïsoleerd uit vetweefsel de mogelijkheid hebben om te differentiëren in verschillende histotypes, waaronder gespecialiseerde spiercellen. Andere studies hebben gezien dat er in het aspiraat van menselijke vetcellen een pool van pluripotente mesenchymale stamcellen is die kunnen differentiëren in zowel myocyten als adipocyten en chondrocyten. Ten slotte is gezien dat stamcellen geïsoleerd uit menselijk vetweefsel de eigenschap hebben om de immuunrespons te reguleren door de productie/modulatie van een cytokinestorm. Sommige onderzoekers hebben zelfs aangetoond dat de systemische intraveneuze toediening van stamcellen uit menselijk vetweefsel de klinische omstandigheden kan verbeteren van experimentele muismodellen waarin zowel colitis als een septische toestand waren geïnduceerd. Mesenchymale stamcellen lijken te werken door te migreren naar ontstoken plaatsen, de secretie te bevorderen van moleculen met een ontstekingsremmende werking zoals IL10, IL 6, HGF, TGFB1 en indolamine 2,3 dioxygenase en, door een verdere paracriene werking die lokaal de ontstekingsremmende werking. Er is ook gezien hoe mesenchymale stamcellen de werking kunnen bevorderen van CD4+ T-lymfocyten, die notoir deficiënt zijn in m. Crohn. Ten slotte lijkt de immunomodulerende activiteit van mesenchymale stamcellen de activiteit van dendritische cellen en macrofagen evenals lymfocyten te beïnvloeden.

Allogene mesenchymale stamcellen uit vetweefsel lijken goed te worden verdragen door patiënten die ze krijgen en die geen klasse II HLA-antigenen tot expressie brengen.

Vergeleken met mesenchymale stamcellen die uit het beenmerg worden gehaald, lijken vetstamcellen sneller en langer in cultuur te repliceren en bovendien lijken ze hogere niveaus van immunomodulerende cytokines zoals IL6 en TGFB1 te produceren.

Het Lipogems®-systeem is een steriel wegwerpapparaat waarmee vetweefsel kan worden geoogst, verwerkt en gebruikt voor intraoperatieve autologe transplantatie van mesenchymcellen van menselijk vetweefsel met een genexpressie en fenotypisch profiel dat vergelijkbaar is met dat van vetstamcellen. De hele procedure vindt plaats in een enkel chirurgisch stadium, in een gesloten circuit en met minimale weefselmanipulatie. Het systeem bestaat uit een container met metalen bolletjes die in staat zijn om door hantering een mechanische microfragmentatie van het lipoaspiraat uit te voeren en uit een was- en filtersysteem dat het mogelijk maakt om de grootte van de vetweefselclusters geleidelijk te verminderen tot 0,2-0,8 mm en elimineer bloed en olieachtige resten. De verwerkte Lipogems® is vloeibaar en gemakkelijk te injecteren en is rijk aan mesenchymale cellen (in hoeveelheden 2-3 keer groter dan het klassieke lipoaspiraat) en pericyten. Bovendien verhoogt het behoud van een stromale niche-architectuur de levensvatbaarheid van de cellen en verbetert het het cellulaire vermogen om te reageren op de prikkels van een regenererende omgeving. De verwerkte Lipogems® worden geïnjecteerd rond het fistelkanaal en het weefselgebied dat de interne opening afsluit om genezing te bevorderen. Er zijn enkele studies gepubliceerd die, hoewel uitgevoerd bij een beperkt aantal patiënten met Crohn fistels, een genezend potentieel van Lipogems® aantonen. De literatuur vereist echter zowel prospectieve studies als studies op een voldoende grote steekproef van patiënten. Bovendien zijn er geen beoordelingen met betrekking tot de kwaliteit van leven van patiënten die met Lipogems® worden behandeld.

Het onderzoek omvat drie fasen:

1. SCREENING: een eerste fase van patiëntenselectie door middel van een bekken-perianaal MRI-onderzoek en bespreking van de klinische casus met de toegewijde gastro-enteroloog (patiënten met enkel kanaal of overwegend fistelkanaal zullen worden opgenomen die niet reageren op medische en/of seton behandeling). In deze fase vindt ook een nulmeting plaats van de kwaliteit van leven met de Crohn's Anal Fistula Quality of Life (CAF-QoL)-score.
2. Een tweede operatieve fase van chirurgische behandeling van de perianale fistel door middel van curettage, sluiting met hechtdraad (vicryl 2/0) van de interne opening en lipofilling van de passage met microfragmentatie van autoloog vetweefsel verwerkt met het Lipogems®-systeem.
3. Een derde fase van follow-up van minstens 2 maanden om te evalueren of de fistel al dan niet klinisch genezen was (geen ongemak, afwezigheid van secreties uit de uitwendige opening, herbeoordeling van de kwaliteit van leven met de CAF-QoL) en eventuele complicaties.