Behandlung von perianalen Fisteln bei Morbus Crohn mit autologem mikrofragmentiertem Fettgewebe mit dem Lipogems®-System

Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, wahrscheinlich multifaktoriell, die den gesamten Verdauungstrakt betreffen kann, insbesondere aber das terminale Ileum. Ihre Inzidenz nimmt exponentiell zu, was zu einer wachsenden Pflegeverpflichtung und einer zunehmend belastenden wirtschaftlichen Belastung für den NHS führt.

Bei 25 % - 80 % der Patienten mit m. Bei Morbus Crohn kommt es zu einer Beteiligung des perianalen Gewebes durch besonders beeinträchtigende Symptome wie Schmerzen, chronisch schleimig-eitrige Sekrete, rezidivierende akute septische Episoden, die in über einem Drittel der Fälle zu komplexen analen und anovaginalen Fisteln mit der Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung führen mehrfache und erhebliche Beeinträchtigung der Qualität des sozialen Beziehungs- und Arbeitslebens.

Die derzeit verfügbaren Behandlungen für perianalen Morbus Crohn basieren hauptsächlich auf der Verwendung von biologischen Arzneimitteln, die sowohl für ihre hohen Kosten als auch für ihre erheblichen Nebenwirkungen bekannt sind, aber 37 % der Patienten zeigen ein Wiederauftreten oder eine Persistenz der Krankheit mit der Notwendigkeit, auf eine Operation zurückzugreifen . In etwa 90 % der Fälle wird die Operation mehr als einmal wiederholt, was zu einem deutlich erhöhten Risiko für eine Stuhlinkontinenz führt.

Manchmal kann ein Stoma und eine Proktektomie erforderlich sein. Göttgens KW et al. betonen, dass das Risiko für die Entwicklung einer perianalen Fistel in den letzten zwanzig Jahren im Wesentlichen stabil geblieben ist, ebenso wie ihre Rezidivrate, was die Notwendigkeit einer Verbesserung der Behandlungsstrategien unterstreicht.

Die COVID-19-Pandemie hat die klinische Behandlung von Patienten mit m. Morbus Crohn, sowohl aufgrund der Notwendigkeit, ihre Mobilität und den Zugang zu Gesundheitseinrichtungen einzuschränken, als auch aufgrund der Befürchtung, dass immunsuppressive und immunmodulatorische Therapien sie einem größeren Infektions- und Komplikationenrisiko aussetzen könnten. Obwohl derzeit kein Anstieg der Inzidenz einer SARS-COVID-19-Infektion in dieser Subpopulation von Patienten nachgewiesen werden kann, könnte sie jedoch anfälliger für COVID-19 sein. Tatsächlich wurde beobachtet, wie das SARS-CoV-2-Virus in die Zellen eindringt, indem es an die ACE2-Rezeptoren bindet, die auf der Ebene des entzündeten Darmepithels überexprimiert werden und einen potenziellen Eintrittsweg für das Virus in den menschlichen Körper darstellen. Darüber hinaus hat eine kürzlich durchgeführte internationale Studie gezeigt, dass es gängige Praxis ist, die biologische Therapie bei Patienten mit m. Morbus Crohn mit SARS-CoV 2 infiziert.

Angesichts dieser Prämissen erscheint es notwendig, die wissenschaftliche Forschung auf das Studium alternativer Behandlungen auszurichten, die sich bei der Behandlung von perianalem Morbus Crohn als effektiver und sicherer erweisen können.

Einige Autoren haben die Hypothese aufgestellt, dass die hohe Heilungsrate von perianalen Fisteln mit der schlechten Gewebereparaturkapazität zusammenhängen könnte, die Patienten mit m. Crohns. Wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass aus Fettgewebe isolierte adulte Stammzellen die Möglichkeit haben, sich in verschiedene Histotypen einschließlich spezialisierter Muskelzellen zu differenzieren. Andere Studien haben gezeigt, dass es im Aspirat menschlicher Fettzellen einen Pool pluripotenter mesenchymaler Stammzellen gibt, die sich sowohl in Myozyten als auch in Adipozyten und Chondrozyten differenzieren können. Schließlich wurde festgestellt, dass aus menschlichem Fettgewebe isolierte Stammzellen die Eigenschaft haben, die Immunantwort durch die Erzeugung/Modulation eines Zytokinsturms zu regulieren. Tatsächlich haben einige Forscher gezeigt, dass die systemische intravenöse Verabreichung von Stammzellen aus menschlichem Fettgewebe die klinischen Bedingungen von experimentellen Mausmodellen verbessern kann, in denen sowohl Kolitis als auch ein septischer Zustand induziert wurden. Mesenchymale Stammzellen scheinen zu wirken, indem sie zu entzündeten Stellen wandern, die Sekretion von Molekülen mit entzündungshemmender Wirkung wie IL10, IL 6, HGF, TGFB1 und Indolamin-2,3-Dioxygenase fördern und durch eine weitere parakrine Wirkung, die die Entzündung lokal aufrechterhält entzündungshemmende Wirkung. Es wurde auch gesehen, wie mesenchymale Stammzellen in der Lage sind, die Wirkung von CD4+ T-Lymphozyten zu fördern, die notorisch m. Crohns. Schließlich scheint die immunmodulatorische Aktivität von mesenchymalen Stammzellen die Aktivität von dendritischen Zellen und Makrophagen sowie Lymphozyten zu beeinflussen.

Allogene adipöse mesenchymale Stammzellen scheinen von Patienten gut vertragen zu werden, die sie erhalten, die keine HLA-Antigene der Klasse II exprimieren.

Fettstammzellen scheinen sich im Vergleich zu mesenchymalen Stammzellen, die dem Knochenmark entnommen wurden, in Kultur schneller und länger zu replizieren und darüber hinaus scheinen sie höhere Spiegel an immunmodulatorischen Zytokinen wie IL6 und TGFB1 zu produzieren.

Das Lipogems®-System ist ein steriles Einweggerät, mit dem Fettgewebe entnommen, verarbeitet und für die intraoperative autologe Transplantation von mesenchymalen Zellen aus menschlichem Fettgewebe verwendet werden kann, die eine ähnliche Genexpression und ein ähnliches phänotypisches Profil wie Fettstammzellen aufweisen. Der gesamte Eingriff erfolgt in einem einzigen chirurgischen Schritt, in einem geschlossenen Kreislauf und mit minimaler Gewebemanipulation. Das System besteht aus einem Behälter mit Metallperlen, der in der Lage ist, durch Handhabung eine mechanische Mikrofragmentierung des Lipoaspirats durchzuführen, und aus einem Wasch- und Filtersystem, das es ermöglicht, die Größe der Fettgewebecluster schrittweise auf 0,2 bis 0,8 zu reduzieren mm und beseitigen Blut und ölige Rückstände. Das verarbeitete Lipogems® ist flüssig und leicht injizierbar und ist reich an mesenchymalen Zellen (in Mengen, die 2-3 mal größer sind als das klassische Lipoaspirat) und Perizyten. Darüber hinaus erhöht die Erhaltung einer stromalen Nischenarchitektur die Zelllebensfähigkeit und verbessert die zelluläre Fähigkeit, auf die Stimuli einer regenerierenden Umgebung zu reagieren. Die aufbereiteten Lipogeme® werden um den Fistelgang und den Gewebebereich injiziert, der die innere Öffnung verschließt, um die Heilung zu fördern. Es wurden einige Studien veröffentlicht, die, obwohl sie sich auf eine begrenzte Anzahl von Patienten mit Morbus Crohn beziehen, ein heilendes Potenzial von Lipogems® zeigen. Die Literatur verlangt jedoch sowohl prospektive Studien als auch Studien an einer ausreichend großen Patientenstichprobe. Darüber hinaus liegen keine Bewertungen zur Lebensqualität der mit Lipogems® behandelten Patienten vor.

Das Studium umfasst drei Phasen:

1. SCREENING: eine erste Phase der Patientenauswahl mittels einer pelvin-perianalen MRT-Untersuchung und Diskussion des klinischen Falls mit dem zuständigen Gastroenterologen (Patienten mit Einzelkanal oder vorherrschendem Fistelkanal werden eingeschlossen, die nicht auf medizinische und/oder seton Therapie). In dieser Phase erfolgt auch eine Basisbeurteilung der Lebensqualität mit dem Crohn's Anal Fistula Quality of Life (CAF-QoL) Score.
2. Eine zweite operative Phase der chirurgischen Behandlung der perianalen Fistel durch Kürettage, Verschluss mit Faden (Vicryl 2/0) der inneren Öffnung und Lipofilling der Passage mit mikrofragmentiertem autologem Fettgewebe, das mit dem Lipogems®-System verarbeitet wurde.
3. Eine mindestens 2-monatige dritte Phase der Nachsorge zur Beurteilung, ob die Fistel klinisch ausgeheilt war oder nicht (keine Beschwerden, kein Sekret aus der äußeren Öffnung, Neubewertung der Lebensqualität mit dem CAF-QoL) und etwaige Komplikationen .