Behandling av perianala fistlar vid Crohns sjukdom med autolog mikrofragmenterad fettvävnad med Lipogems®-systemet

Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk sjukdom av okänd etiologi, troligen multifaktoriell, som kan påverka hela matsmältningskanalen men speciellt den terminala ileum. Dess förekomst ökar exponentiellt, vilket resulterar i ett växande vårdengagemang och en alltmer betungande ekonomisk börda för NHS.

Hos 25 % - 80 % av patienterna med m. Crohns sjukdom finns en involvering av perianala vävnader på grund av särskilt invalidiserande symtom som smärta, kroniska mukopurulenta sekret, återkommande akuta septiska episoder som i över en tredjedel av fallen resulterar i komplexa anala och ano-vaginala fistlar med behov av sjukhusvård mångfaldig och betydande försämring av kvaliteten på socio-relationellt liv och arbetsliv.

De behandlingar som för närvarande är tillgängliga för perianal Crohns är huvudsakligen baserade på användningen av biologiska läkemedel som är kända både för sina höga kostnader och för sina viktiga biverkningar, men 37 % av patienterna uppvisar ett återfall eller ihållande sjukdom med behov av att tillgripa operation. I cirka 90 % av fallen upprepas operationen mer än en gång, vilket resulterar i en signifikant ökad risk för fekal inkontinens.

Ibland kan en stomi och proctektomi vara nödvändig. Göttgens KW et al. belysa hur risken för att utveckla en perianal fistel under de senaste tjugo åren har förblivit väsentligen stabil, liksom dess återfallsfrekvens, vilket understryker behovet av att förbättra behandlingsstrategierna.

COVID-19-pandemin har ytterligare komplicerat den kliniska hanteringen av patienter med m. Crohns sjukdom både på grund av behovet av att begränsa deras rörlighet och tillgång till vårdmiljöer och på grund av rädslan för att immunsuppressiva och immunmodulerande terapier kan utsätta dem för en större risk för infektion och komplikationer. Även om en ökning av incidensen av SARS COVID-19-infektion för närvarande inte påvisas i denna delpopulation av patienter, kan den dock vara mer sårbar för covid-19. Faktum är att man har sett hur SARS-CoV 2-viruset kommer in i cellerna genom att binda till ACE2-receptorerna som överuttrycks på nivån av det inflammerade tarmepitelet och utgör en potentiell ingångsväg för viruset till människokroppen. Vidare har en nyligen genomförd internationell undersökning visat att det är vanligt att avbryta biologisk behandling hos patienter med m. Crohns sjukdom infekterad med SARS-CoV 2.

Med tanke på dessa premisser verkar det nödvändigt att rikta vetenskaplig forskning mot studier av alternativa behandlingar som kan visa sig vara effektivare och säkrare vid behandling av perianal Crohns.

Vissa författare har antagit att den höga frekvensen av misslyckande vid läkning av perianala fistlar kan vara relaterad till den dåliga vävnadsreparationskapacitet som patienter med m. Crohns. Vetenskapliga studier har visat att vuxna stamceller isolerade från fettvävnad har möjlighet att differentiera till olika histotyper inklusive specialiserade muskelceller. Andra studier har sett att det i aspiratet från mänskliga fettceller finns en pool av pluripotenta mesenkymala stamceller som kan differentiera till både myocyter och adipocyter och kondrocyter. Slutligen har man sett att stamceller isolerade från mänsklig fettvävnad har egenskapen att reglera immunsvaret genom produktion/modulering av en cytokinstorm. Faktum är att vissa forskare har visat att systemisk intravenös administrering av stamceller tagna från mänsklig fettvävnad kan förbättra de kliniska tillstånden för experimentella musmodeller där både kolit och ett septiskt tillstånd hade inducerats. Mesenkymala stamceller verkar verka genom att migrera mot inflammerade platser, främja utsöndringen av molekyler med en antiinflammatorisk verkan såsom IL10, IL 6, HGF, TGFB1 och indolamin 2,3 dioxygenas och, genom en ytterligare parakrin verkan som lokalt upprätthåller antiinflammatorisk effekt. Man har också sett hur mesenkymala stamceller kan främja verkan av CD4+ T-lymfocyter som är notoriskt bristfälliga i m. Crohns. Slutligen verkar den immunmodulerande aktiviteten hos mesenkymala stamceller påverka aktiviteten hos dendritiska celler och makrofager såväl som lymfocyter.

Allogena fettmesenkymala stamceller verkar tolereras väl av patienter som får dem som inte uttrycker klass II HLA-antigener.

Fettstamceller, jämfört med mesenkymala stamceller tagna från benmärgen, verkar replikera snabbare och längre i odling och dessutom verkar de producera högre nivåer av immunmodulerande cytokiner som IL6 och TGFB1.

Lipogems®-systemet är en steril och engångsanordning som gör det möjligt att skörda fettvävnad, bearbeta den och använda den för intraoperativ autolog transplantation av mesenkymala celler i mänsklig fettväv som har ett genuttryck och en fenotypisk profil som liknar den hos fettstamceller. Hela proceduren sker i ett enda kirurgiskt skede, i en sluten krets och med minimal vävnadsmanipulation. Systemet består av en behållare med metallpärlor som kan utföra, genom hantering, en mekanisk mikrofragmentering av lipoaspiratet och av ett tvätt- och filtreringssystem som gör det möjligt att progressivt minska storleken på fettvävnadsklustren till 0,2-0,8 mm och eliminera blod och oljiga rester. Den bearbetade Lipogems® är flytande och lätt att injicera och är rik på mesenkymala celler (i mängder 2-3 gånger större än det klassiska lipoaspiratet) och pericyter. Vidare ökar bevarandet av en stromal nischarkitektur cellviabiliteten och förbättrar den cellulära förmågan att svara på stimuli från en regenererande miljö. Den bearbetade Lipogems® kommer att injiceras runt fistelkanalen och vävnadsområdet som stänger den inre öppningen för att främja läkning. Vissa studier har publicerats som, även om de gäller ett begränsat antal patienter med Crohns fistlar, visar en botande potential hos Lipogems®. Litteraturen kräver dock både prospektiva studier och studier på ett tillräckligt stort urval av patienter. Dessutom finns det inga bedömningar avseende livskvaliteten för patienter som behandlas med Lipogems®.

Studien omfattar tre faser:

1. SCREENING: en första fas av patienturval med hjälp av en bäcken-perianal MRI-studie och diskussion av det kliniska fallet med den dedikerade gastroenterologen (patienter med enkelkanal eller utbredd fistelkanal kommer att inkluderas som inte svarar på medicinsk och/eller seton) terapi). I denna fas kommer det också att göras en baslinjebedömning av livskvaliteten med Crohns analfistels livskvalitetspoäng (CAF-QoL).
2. En andra operativ fas av kirurgisk behandling av den perianala fisteln genom curettage, stängning med suturtråd (vicryl 2/0) av den inre öppningen och lipofyllning av passagen med mikrofragmenterad autolog fettvävnad bearbetad med Lipogems®-systemet.
3. En tredje uppföljningsfas som varar i minst 2 månader för att utvärdera om fisteln var kliniskt läkt eller inte (inget obehag, frånvaro av sekret från den yttre öppningen, omvärdering av livskvalitet med CAF-QoL) och eventuella komplikationer.