Behandling av perianale fistler ved Crohns sykdom med autologt mikrofragmentert fettvev med Lipogems®-systemet

Crohns sykdom er en kronisk inflammatorisk sykdom med ukjent etiologi, sannsynligvis multifaktoriell, som kan påvirke hele fordøyelseskanalen, men spesielt den terminale ileum. Forekomsten øker eksponentielt, noe som resulterer i et økende omsorgsforpliktelse og en stadig mer tyngende økonomisk byrde for NHS.

Hos 25 % - 80 % av pasienter med m. Crohns sykdom er det en involvering av det perianale vevet på grunn av spesielt invalidiserende symptomer som smerte, kroniske mukopurulente sekreter, tilbakevendende akutte septiske episoder som i over en tredjedel av tilfellene resulterer i komplekse anale og ano-vaginale fistler med behov for sykehusinnleggelse flere og betydelige svekkelser av kvaliteten på sosio-relasjon og arbeidsliv.

Behandlingene som for tiden er tilgjengelige for perianal Crohns er hovedsakelig basert på bruk av biologiske legemidler kjent både for sine høye kostnader og for sine viktige bivirkninger, men 37 % av pasientene viser tilbakefall eller vedvarende sykdom med behov for å ty til kirurgi. I ca. 90 % av tilfellene gjentas operasjonen mer enn én gang, noe som resulterer i en betydelig økt risiko for fekal inkontinens.

Noen ganger kan en stomi og proctektomi være nødvendig. Göttgens KW et al. fremheve hvordan risikoen for å utvikle en perianal fistel i løpet av de siste tjue årene har holdt seg tilnærmet stabil, så vel som dens tilbakefallsfrekvens, noe som understreker behovet for å forbedre behandlingsstrategier.

COVID-19-pandemien har ytterligere komplisert den kliniske behandlingen av pasienter med m. Crohns sykdom både på grunn av behovet for å begrense deres mobilitet og tilgang til helsetjenester og på grunn av frykten for at immunsuppressive og immunmodulerende terapier kan utsette dem for en større risiko for infeksjon og komplikasjoner. Selv om en økning i forekomsten av SARS COVID-19-infeksjon foreløpig ikke er påvist i denne underpopulasjonen av pasienter, kan den imidlertid være mer sårbar for COVID-19. Faktisk har det blitt sett hvordan SARS-CoV 2-viruset kommer inn i cellene ved å binde seg til ACE2-reseptorene som overuttrykkes på nivået av det betente tarmepitelet og utgjør en potensiell inngangsvei for viruset inn i menneskekroppen. Videre har en nylig internasjonal undersøkelse vist at det er vanlig praksis å suspendere biologisk behandling hos pasienter med m. Crohns sykdom infisert med SARS-CoV 2.

I synet av disse premissene ser det ut til at det er nødvendig å rette vitenskapelig forskning mot studiet av alternative behandlinger som kan vise seg å være mer effektive og tryggere i behandlingen av perianal Crohns.

Noen forfattere har antatt at den høye frekvensen av svikt i tilheling av perianale fistler kan være relatert til den dårlige vevsreparasjonskapasiteten som pasienter med m. Crohns. Vitenskapelige studier har vist at voksne stamceller isolert fra fettvev har muligheten til å differensiere til forskjellige histotyper, inkludert spesialiserte muskelceller. Andre studier har sett at i aspiratet til menneskelige fettceller er det en pool av pluripotente mesenkymale stamceller som kan differensiere til både myocytter og adipocytter og kondrocytter. Til slutt har man sett at stamceller isolert fra humant fettvev har egenskapen til å regulere immunresponsen gjennom produksjon/modulering av en cytokinstorm. Faktisk har noen forskere vist at systemisk intravenøs administrering av stamceller tatt fra humant fettvev kan forbedre de kliniske forholdene til eksperimentelle musemodeller der både kolitt og en septisk tilstand har blitt indusert. Mesenkymale stamceller ser ut til å virke ved å migrere mot betente steder, fremme utskillelsen av molekyler med en anti-inflammatorisk virkning som IL10, IL 6, HGF, TGFB1 og indolamin 2,3 dioxygenase og, gjennom en ytterligere parakrin virkning som lokalt opprettholder anti-inflammatorisk effekt. Det har også blitt sett hvordan mesenkymale stamceller er i stand til å fremme virkningen av CD4+ T-lymfocytter som er notorisk mangelfulle i m. Crohns. Til slutt ser den immunmodulerende aktiviteten til mesenkymale stamceller ut til å påvirke aktiviteten til dendrittiske celler og makrofager samt lymfocytter.

Allogene adipose mesenkymale stamceller ser ut til å bli godt tolerert av pasienter som mottar dem som ikke uttrykker klasse II HLA-antigener.

Fettstamceller, sammenlignet med mesenkymale stamceller tatt fra benmargen, ser ut til å replikere raskere og lengre i kultur, og dessuten ser de ut til å produsere høyere nivåer av immunmodulerende cytokiner som IL6 og TGFB1.

Lipogems®-systemet er en steril og engangsanordning som gjør det mulig å høste fettvev, behandle det og bruke det til intraoperativ autolog transplantasjon av humane fettvevs mesenkymale celler som har et genuttrykk og en fenotypisk profil som ligner på fettstamceller. Hele prosedyren foregår i et enkelt kirurgisk stadium, i et lukket kretsløp og med minimal vevsmanipulasjon. Systemet består av en beholder med metallkuler som er i stand til å utføre, ved å håndtere, en mekanisk mikrofragmentering av lipoaspiratet og av et vaske- og filtreringssystem som gjør det mulig å gradvis redusere størrelsen på fettvevsklyngene ned til 0,2-0,8 mm og eliminere blod og oljerester. Den bearbeidede Lipogems® er flytende og lett injiserbar og er rik på mesenkymale celler (i mengder 2-3 ganger større enn det klassiske lipoaspiratet) og pericytter. Videre øker bevaringen av en stromal nisjearkitektur cellenes levedyktighet og forbedrer den cellulære evnen til å reagere på stimuli fra et regenererende miljø. De behandlede Lipogems® vil bli injisert rundt fistelkanalen og vevsområdet som lukker den indre åpningen for å fremme helbredelse. Noen studier er publisert som, selv om de er på et begrenset antall pasienter med Crohns fistler, viser et kurativt potensial for Lipogems®. Litteraturen krever imidlertid både prospektive studier og studier på et tilstrekkelig stort utvalg pasienter. Videre er det ingen vurderinger knyttet til livskvaliteten til pasienter behandlet med Lipogems®.

Studiet omfatter tre faser:

1. SCREENING: en første fase av pasientvalg ved hjelp av en bekken-perianal MR-studie og diskusjon av det kliniske tilfellet med den dedikerte gastroenterologen (pasienter med enkeltkanal eller utbredt fistuløs kanal vil inkluderes som ikke reagerer på medisinsk og/eller seton) terapi). I denne fasen vil det også være en baseline vurdering av livskvalitet med Crohns anal fistel livskvalitet (CAF-QoL) skåre.
2. En andre operasjonsfase av kirurgisk behandling av den perianale fistelen gjennom curettage, lukking med suturtråd (vicryl 2/0) av den indre åpningen og lipofylling av passasjen med mikrofragmentert autologt fettvev behandlet med Lipogems®-systemet.
3. En tredje fase av oppfølging som varer i minst 2 måneder for å evaluere hvorvidt fistelen ble klinisk helbredet (ingen ubehag, fravær av sekret fra den ytre åpningen, revurdering av livskvalitet med CAF-QoL) og eventuelle komplikasjoner.