Behandling af perianale fistler ved Crohns sygdom med autologt mikrofragmenteret fedtvæv med Lipogems®-systemet

Crohns sygdom er en kronisk inflammatorisk sygdom af ukendt ætiologi, sandsynligvis multifaktoriel, som kan påvirke hele fordøjelseskanalen, men især den terminale ileum. Dets forekomst stiger eksponentielt, hvilket resulterer i et voksende plejeforpligtelse og en stadig mere besværlig økonomisk byrde for NHS.

Hos 25 % - 80 % af patienter med m. Crohns sygdom er der en involvering af det perianale væv på grund af særligt invaliderende symptomer såsom smerter, kronisk mucopurulent sekret, tilbagevendende akutte septiske episoder, som i over en tredjedel af tilfældene resulterer i komplekse anale og ano-vaginale fistler med behov for hospitalsindlæggelse. flere og væsentlige forringelser af kvaliteten af ​​det social-relationelle og arbejdsliv.

De behandlinger, der i øjeblikket er tilgængelige for perianal Crohns, er hovedsageligt baseret på brugen af ​​biologiske lægemidler, der er kendt både for deres høje omkostninger og for deres vigtige bivirkninger, men 37% af patienterne viser tilbagevenden eller persistens af sygdommen med behov for at ty til operation. I omkring 90 % af tilfældene gentages operationen mere end én gang, hvilket resulterer i en markant øget risiko for fækal inkontinens.

Nogle gange kan en stomi og proctektomi være nødvendig. Göttgens KW et al. fremhæve, hvordan risikoen for at udvikle en perianal fistel i de sidste tyve år er forblevet stort set stabil, såvel som dens gentagelseshyppighed, hvilket understreger behovet for at forbedre behandlingsstrategier.

COVID-19-pandemien har yderligere kompliceret den kliniske behandling af patienter med m. Crohns sygdom både på grund af behovet for at begrænse deres mobilitet og adgang til sundhedsmiljøer og på grund af frygten for, at immunsuppressive og immunmodulerende terapier kan udsætte dem for en større risiko for infektion og komplikationer. Selvom en stigning i forekomsten af ​​SARS COVID-19-infektion i øjeblikket ikke er påvist i denne subpopulation af patienter, kan den dog være mere sårbar over for COVID-19. Faktisk er det blevet set, hvordan SARS-CoV 2-virus kommer ind i cellerne ved at binde sig til ACE2-receptorerne, som overudtrykkes på niveauet af det betændte tarmepitel og udgør en potentiel adgangsvej for virussen til den menneskelige krop. Endvidere har en nylig international undersøgelse vist, at det er almindelig praksis at suspendere biologisk behandling hos patienter med m. Crohns sygdom inficeret med SARS-CoV 2.

I lyset af disse præmisser synes det nødvendigt at rette videnskabelig forskning mod undersøgelse af alternative behandlinger, der kan vise sig at være mere effektive og sikrere i behandlingen af ​​perianal Crohns.

Nogle forfattere har antaget, at den høje frekvens af svigt i helingen af ​​perianale fistler kan være relateret til den dårlige vævsreparationskapacitet, som patienter med m. Crohns. Videnskabelige undersøgelser har vist, at voksne stamceller isoleret fra fedtvæv har mulighed for at differentiere til forskellige histotyper, herunder specialiserede muskelceller. Andre undersøgelser har set, at der i aspiratet af humane fedtceller er en pulje af pluripotente mesenkymale stamceller, der kan differentiere til både myocytter og adipocytter og chondrocytter. Endelig er det blevet set, at stamceller isoleret fra humant fedtvæv har den egenskab, at de regulerer immunresponset gennem produktion/modulering af en cytokinstorm. Faktisk har nogle forskere påvist, at den systemiske intravenøse administration af stamceller taget fra humant fedtvæv kan forbedre de kliniske tilstande i eksperimentelle musemodeller, hvor både colitis og en septisk tilstand var blevet induceret. Mesenkymale stamceller ser ud til at virke ved at migrere mod betændte steder, fremme udskillelsen af ​​molekyler med en anti-inflammatorisk virkning såsom IL10, IL 6, HGF, TGFB1 og indolamin 2,3 dioxygenase og gennem en yderligere parakrin virkning, som lokalt opretholder anti-inflammatorisk virkning. Det er også blevet set, hvordan mesenkymale stamceller er i stand til at fremme virkningen af ​​CD4+ T-lymfocytter, som er notorisk mangelfulde i m. Crohns. Endelig ser den immunmodulerende aktivitet af mesenkymale stamceller ud til at påvirke aktiviteten af ​​dendritiske celler og makrofager såvel som lymfocytter.

Allogene adipøse mesenkymale stamceller synes at blive godt tolereret af patienter, der modtager dem, der ikke udtrykker klasse II HLA-antigener.

Fedtstamceller, sammenlignet med mesenkymale stamceller taget fra knoglemarven, ser ud til at replikere hurtigere og længere i kultur, og desuden ser de ud til at producere højere niveauer af immunmodulerende cytokiner såsom IL6 og TGFB1.

Lipogems®-systemet er en steril og engangsanordning, der gør det muligt at høste fedtvæv, behandle det og bruge det til intraoperativ autolog transplantation af humane fedtvævsmesenkymale celler, der har en genekspression og fænotypisk profil svarende til den for fedtstamceller. Hele proceduren foregår i et enkelt kirurgisk trin, i et lukket kredsløb og med minimal vævsmanipulation. Systemet består af en beholder med metalperler, der ved håndtering er i stand til at udføre en mekanisk mikrofragmentering af lipoaspiratet og af et vaske- og filtreringssystem, som gør det muligt gradvist at reducere størrelsen af ​​fedtvævsklyngerne ned til 0,2-0,8 mm og fjern blod og olieagtige rester. Den forarbejdede Lipogems® er flydende og let injicerbar og er rig på mesenkymale celler (i mængder 2-3 gange større end det klassiske lipoaspirat) og pericytter. Desuden øger bevarelsen af ​​en stromal nichearkitektur cellelevedygtighed og forbedrer den cellulære evne til at reagere på stimuli fra et regenererende miljø. De forarbejdede Lipogems® vil blive injiceret rundt om fistulus-kanalen og vævsområdet, der lukker den indre åbning for at fremme heling. Nogle undersøgelser er blevet publiceret, som, skønt på et begrænset antal patienter med Crohns fistler, viser et helbredende potentiale af Lipogems®. Litteraturen kræver dog både prospektive undersøgelser og undersøgelser på et tilstrækkeligt stort udvalg af patienter. Endvidere er der ingen vurderinger vedrørende livskvaliteten for patienter behandlet med Lipogems®.

Undersøgelsen omfatter tre faser:

1. SCREENING: en første fase af patientudvælgelse ved hjælp af en bækken-perianal MR-undersøgelse og diskussion af det kliniske tilfælde med den dedikerede gastroenterolog (patienter med enkeltkanal eller udbredt fistuløs kanal vil blive inkluderet, som ikke reagerer på medicinsk og/eller seton) terapi). I denne fase vil der også være en baseline vurdering af livskvaliteten med Crohns anal fistel livskvalitet (CAF-QoL) score.
2. En anden operativ fase af kirurgisk behandling af den perianale fistel gennem curettage, lukning med suturtråd (vicryl 2/0) af den indre åbning og lipofyldning af passagen med mikrofragmenteret autologt fedtvæv behandlet med Lipogems®-systemet.
3. En tredje fase af opfølgning, der varer mindst 2 måneder for at evaluere, om fistelen var klinisk helet eller ej (intet ubehag, fravær af sekret fra den ydre åbning, revurdering af livskvalitet med CAF-QoL) og eventuelle komplikationer.