Léčba perianálních píštělí u Crohnovy choroby autologní mikrofragmentovanou tukovou tkání systémem Lipogems®

Crohnova choroba je chronické zánětlivé onemocnění neznámé etiologie, pravděpodobně multifaktoriální, které může postihnout celý trávicí trakt, ale zejména terminální ileum. Jeho výskyt exponenciálně narůstá, což má za následek rostoucí závazek péče a stále větší ekonomickou zátěž pro NHS.

U 25 % - 80 % pacientů s m. Crohnova nemoc je postižení perianálních tkání v důsledku zvláště invalidizujících symptomů, jako je bolest, chronická mukopurulentní sekrece, recidivující akutní septické epizody, které ve více než třetině případů vedou ke komplexním análním a anovaginálním píštělím s nutností hospitalizace mnohonásobné a významné narušení kvality sociálně-vztahového a pracovního života.

Léčba perianální Crohnovy choroby, která je v současnosti k dispozici, je založena především na použití biologických léků známých jak pro svou vysokou cenu, tak pro své významné vedlejší účinky, ale u 37 % pacientů dochází k recidivě nebo přetrvávání onemocnění s nutností uchýlit se k operaci. Asi v 90 % případů se operace opakuje více než jednou, což má za následek výrazně zvýšené riziko fekální inkontinence.

Někdy může být nutná stomie a protektomie. Göttgens KW a kol. zdůraznit, jak v posledních dvaceti letech riziko vzniku perianální píštěle zůstalo v podstatě stabilní, stejně jako míra její recidivy, což podtrhuje potřebu zlepšit léčebné strategie.

Pandemie COVID-19 dále zkomplikovala klinickou léčbu pacientů s m. Crohnova nemoc jak kvůli nutnosti omezit jejich mobilitu a přístup ke zdravotnickým zařízením, tak kvůli obavě, že by je imunosupresivní a imunomodulační léčba mohla vystavit většímu riziku infekce a komplikací. Ačkoli u této subpopulace pacientů není v současné době prokázán zvýšený výskyt infekce SARS COVID-19, mohla by být vůči COVID-19 zranitelnější. Ve skutečnosti bylo vidět, jak virus SARS-CoV 2 vstupuje do buněk vazbou na receptory ACE2, které jsou nadměrně exprimovány na úrovni zaníceného střevního epitelu a představují potenciální cestu pro vstup viru do lidského těla. Nedávný mezinárodní průzkum navíc ukázal, že je běžnou praxí přerušit biologickou léčbu u pacientů s m. Crohnova choroba infikovaná SARS-CoV 2.

S ohledem na tyto předpoklady se zdá být nezbytné nasměrovat vědecký výzkum ke studiu alternativních způsobů léčby, které se mohou ukázat jako účinnější a bezpečnější při léčbě perianální Crohnovy choroby.

Někteří autoři předpokládají, že vysoká míra selhání hojení perianálních píštělí může souviset se špatnou schopností reparace tkání, kterou mají pacienti s m. Crohnovi. Vědecké studie prokázaly, že dospělé kmenové buňky izolované z tukové tkáně mají možnost diferenciace na různé histotypy včetně specializovaných svalových buněk. Jiné studie ukázaly, že v aspirátu lidských tukových buněk je zásoba pluripotentních mezenchymálních kmenových buněk, které se mohou diferencovat jak na myocyty, tak na adipocyty a chondrocyty. Konečně bylo vidět, že kmenové buňky izolované z lidské tukové tkáně mají schopnost regulovat imunitní odpověď prostřednictvím produkce/modulace cytokinové bouře. Ve skutečnosti někteří výzkumníci prokázali, že systémové intravenózní podávání kmenových buněk odebraných z lidské tukové tkáně může zlepšit klinické podmínky experimentálních myších modelů, u kterých byla vyvolána kolitida i septický stav. Zdá se, že mezenchymální kmenové buňky působí tak, že migrují do zanícených míst, podporují sekreci molekul s protizánětlivým účinkem, jako je IL10, IL 6, HGF, TGFB1 a indolamin 2,3 dioxygenáza, a prostřednictvím dalšího parakrinního účinku, který lokálně udržuje protizánětlivý účinek. Bylo také vidět, jak jsou mezenchymální kmenové buňky schopny podporovat působení CD4+ T lymfocytů, které jsou notoricky deficitní v m. Crohnovi. Konečně se zdá, že imunomodulační aktivita mezenchymálních kmenových buněk ovlivňuje aktivitu dendritických buněk a makrofágů i lymfocytů.

Zdá se, že alogenní adipózní mezenchymální kmenové buňky jsou dobře tolerovány pacienty, kteří je dostávají, neexprimují HLA antigeny třídy II.

Zdá se, že tukové kmenové buňky se ve srovnání s mezenchymálními kmenovými buňkami odebranými z kostní dřeně replikují rychleji a déle v kultuře a navíc se zdá, že produkují vyšší hladiny imunomodulačních cytokinů, jako je IL6 a TGFB1.

Systém Lipogems® je sterilní a jednorázové zařízení, které umožňuje odebrat tukovou tkáň, zpracovat ji a použít pro intraoperační autologní transplantaci mezenchymálních buněk lidské tukové tkáně, které mají genovou expresi a fenotypový profil podobný jako u tukových kmenových buněk. Celý zákrok probíhá v jediné chirurgické fázi, v uzavřeném okruhu a s minimální manipulací s tkání. Systém se skládá z nádoby s kovovými kuličkami, které jsou schopny manipulací provést mechanickou mikrofragmentaci lipoaspirátu, a z promývacího a filtračního systému, který umožňuje postupně zmenšovat velikost shluků tukové tkáně až na 0,2-0,8 mm a odstraňte krev a mastné zbytky. Zpracovaný Lipogems® je tekutý a snadno injikovatelný a je bohatý na mezenchymální buňky (v množství 2-3x větším než klasický lipoaspirát) a pericyty. Zachování stromální niky dále zvyšuje životaschopnost buněk a zlepšuje buněčnou schopnost reagovat na podněty regenerujícího prostředí. Zpracované Lipogems® budou injikovány kolem fistulózního traktu a oblasti tkáně uzavírající vnitřní otvor, aby se podpořilo hojení. Byly publikovány některé studie, které, i když na omezeném počtu pacientů s Crohnovou píštělí, ukazují léčebný potenciál Lipogems®. Literatura však vyžaduje jak prospektivní studie, tak studie na adekvátně velkém vzorku pacientů. Kromě toho neexistují žádná hodnocení týkající se kvality života pacientů léčených Lipogems®.

Studie zahrnuje tři fáze:

1. SCREENING: první fáze výběru pacienta pomocí pánevní-perianální MRI studie a diskuse o klinickém případu se specializovaným gastroenterologem (budou zahrnuti pacienti s jedním kanálem nebo převládajícím píštělovým kanálem, kteří nereagují na léčbu a/nebo seton terapie). V této fázi bude také provedeno základní hodnocení kvality života pomocí skóre kvality života Crohnovy anální píštěle (CAF-QoL).
2. Druhá operační fáze chirurgického ošetření perianální píštěle pomocí kyretáže, uzavření vnitřního otvoru šicím nití (vikryl 2/0) a lipofillingu pasáže mikrofragmentovanou autologní tukovou tkání zpracovanou systémem Lipogems®.
3. Třetí fáze sledování trvající alespoň 2 měsíce s cílem vyhodnotit, zda byla píštěl klinicky zhojena či nikoli (žádný diskomfort, absence sekretů z vnějšího otvoru, přehodnocení kvality života pomocí CAF-QoL) a případné komplikace.