Trattamento delle fistole perianali nella malattia di Crohn con tessuto adiposo microframmentato autologo con il sistema Lipogems®

Il morbo di Crohn è una malattia infiammatoria cronica ad eziologia sconosciuta, probabilmente multifattoriale, che può interessare l'intero apparato digerente ma soprattutto l'ileo terminale. La sua incidenza è in aumento esponenziale, determinando un crescente impegno assistenziale e un onere economico sempre più gravoso per il SSN.

Nel 25% - 80% dei pazienti con m. Morbo di Crohn vi è un coinvolgimento dei tessuti perianali dovuto a sintomi particolarmente invalidanti quali dolore, secrezioni mucopurulente croniche, episodi settici acuti ricorrenti che, in oltre un terzo dei casi, sfociano in fistole anali e ano-vaginali complesse con necessità di ricovero compromissione multipla e significativa della qualità della vita socio-relazionale e lavorativa.

Le cure attualmente disponibili per il Crohn perianale si basano principalmente sull'utilizzo di farmaci biologici noti sia per il loro costo elevato che per i loro importanti effetti collaterali, ma il 37% dei pazienti presenta recidiva o persistenza della malattia con la necessità di ricorrere alla chirurgia. In circa il 90% dei casi, l'intervento viene ripetuto più di una volta, con conseguente aumento significativo del rischio di incontinenza fecale.

A volte può essere necessaria una stomia e una proctectomia. Gottgens KW et al. evidenziare come, negli ultimi vent'anni, il rischio di sviluppare una fistola perianale sia rimasto sostanzialmente stabile, così come il suo tasso di recidiva, sottolineando la necessità di migliorare le strategie terapeutiche.

La pandemia di COVID-19 ha ulteriormente complicato la gestione clinica dei pazienti affetti da m. Morbo di Crohn sia per la necessità di limitarne la mobilità e l'accesso alle strutture sanitarie, sia per il timore che le terapie immunosoppressive e immunomodulanti possano esporli a un maggior rischio di infezione e complicanze. Sebbene un aumento dell'incidenza dell'infezione da SARS COVID-19 non sia attualmente dimostrato in questa sottopopolazione di pazienti, potrebbe tuttavia essere più vulnerabile a COVID-19. Si è infatti visto come il virus SARS-CoV 2 entri nelle cellule legandosi ai recettori ACE2 che sono sovraespressi a livello dell'epitelio intestinale infiammato e costituiscono una potenziale via di ingresso del virus nel corpo umano. Inoltre, una recente indagine internazionale ha dimostrato che è prassi comune sospendere la terapia biologica nei pazienti con m. Malattia di Crohn infettata da SARS-CoV 2.

Alla luce di queste premesse, appare necessario indirizzare la ricerca scientifica verso lo studio di trattamenti alternativi che possano rivelarsi più efficaci e sicuri nel trattamento del morbo di Crohn perianale.

Alcuni autori hanno ipotizzato che l'alto tasso di fallimento nella guarigione delle fistole perianali possa essere correlato alla scarsa capacità di riparazione tissutale che i pazienti con m. di Crohn. Studi scientifici hanno dimostrato che le cellule staminali adulte isolate dal tessuto adiposo hanno la possibilità di differenziarsi in diversi istotipi tra cui cellule muscolari specializzate. Altri studi hanno visto che nell'aspirato delle cellule adipose umane è presente un pool di cellule staminali mesenchimali pluripotenti in grado di differenziarsi sia in miociti che in adipociti e condrociti. Infine, si è visto che le cellule staminali isolate dal tessuto adiposo umano hanno la proprietà di regolare la risposta immunitaria attraverso la produzione/modulazione di una tempesta di citochine. Alcuni ricercatori, infatti, hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa sistemica di cellule staminali prelevate da tessuto adiposo umano può migliorare le condizioni cliniche di modelli murini sperimentali in cui era stata indotta sia colite che stato settico. Le cellule staminali mesenchimali sembrano agire migrando verso siti infiammati, favorendo la secrezione di molecole ad azione antinfiammatoria come IL10, IL 6, HGF, TGFB1 e indolamine 2,3 diossigenasi e, attraverso un'ulteriore azione paracrina che mantiene localmente la effetto antinfiammatorio. Si è inoltre visto come le cellule staminali mesenchimali siano in grado di promuovere l'azione dei linfociti T CD4+ notoriamente carenti di m. di Crohn. Infine, l'attività immunomodulatoria delle cellule staminali mesenchimali sembra influenzare l'attività delle cellule dendritiche, dei macrofagi e dei linfociti.

Le cellule staminali mesenchimali adipose allogeniche sembrano essere ben tollerate dai pazienti che le ricevono non esprimenti antigeni HLA di classe II.

Le cellule staminali adipose, rispetto alle cellule staminali mesenchimali prelevate dal midollo osseo, sembrano replicarsi più velocemente e più a lungo in coltura e, inoltre, sembrano produrre livelli più elevati di citochine immunomodulatorie come IL6 e TGFB1.

Il sistema Lipogems® è un dispositivo sterile e monouso che consente di prelevare tessuto adiposo, processarlo e utilizzarlo per il trapianto autologo intraoperatorio di cellule mesenchimali di tessuto adiposo umano che hanno un'espressione genica e un profilo fenotipico simile a quello delle cellule staminali adipose. L'intera procedura si svolge in un'unica fase chirurgica, in un circuito chiuso e con una minima manipolazione dei tessuti. Il sistema è costituito da un contenitore con sfere metalliche in grado di effettuare, mediante manipolazione, una microframmentazione meccanica del lipoaspirato e da un sistema di lavaggio e filtraggio che consente di ridurre progressivamente la dimensione dei cluster di tessuto adiposo fino a 0,2-0,8 mm ed eliminare sangue e residui oleosi. Il Lipogems® processato è fluido e facilmente iniettabile ed è ricco di cellule mesenchimali (in quantità 2-3 volte superiori al classico lipoaspirato) e periciti. Inoltre, la conservazione di un'architettura di nicchia stromale aumenta la vitalità cellulare e migliora la capacità cellulare di rispondere agli stimoli di un ambiente rigenerante. I Lipogems® processati verranno iniettati attorno al tratto fistoloso e all'area del tessuto che chiude l'orifizio interno per promuovere la guarigione. Sono stati pubblicati alcuni studi che, seppur su un numero limitato di pazienti con fistole di Crohn, mostrano un potenziale curativo di Lipogems®. La letteratura, tuttavia, richiede sia studi prospettici che studi su un campione di pazienti adeguatamente ampio. Inoltre, non esistono valutazioni relative alla qualità della vita dei pazienti trattati con Lipogems®.

Lo studio prevede tre fasi:

1. SCREENING: una prima fase di selezione dei pazienti mediante studio RM pelvico-perianale e discussione del caso clinico con il gastroenterologo dedicato (saranno inclusi pazienti con canale singolo o canale fistoloso prevalente non responsivi alla terapia medica e/o terapia). In questa fase ci sarà anche una valutazione di base della qualità della vita con il punteggio Crohn's Anal Fistula Quality of Life (CAF-QoL).
2. Una seconda fase operatoria di trattamento chirurgico della fistola perianale mediante curettage, chiusura con filo di sutura (vicryl 2/0) dell'orifizio interno e lipofilling del passaggio con tessuto adiposo autologo microframmentato processato con il sistema Lipogems®.
3. Una terza fase di follow-up della durata di almeno 2 mesi per valutare se la fistola fosse o meno clinicamente guarita (nessun disagio, assenza di secrezioni dall'orifizio esterno, rivalutazione della qualità di vita con il CAF-QoL) ed eventuali complicanze.