Tratamento de fístulas perianais na doença de Crohn com tecido adiposo microfragmentado autólogo com o sistema Lipogems®

A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica de etiologia desconhecida, provavelmente multifatorial, que pode acometer todo o trato digestivo, mas principalmente o íleo terminal. A sua incidência está a aumentar exponencialmente, resultando num crescente compromisso de cuidados e numa carga económica cada vez mais onerosa para o NHS.

Em 25% - 80% dos pacientes com m. Na doença de Crohn existe um envolvimento dos tecidos perianais devido a sintomas particularmente incapacitantes como dor, secreções mucopurulentas crónicas, episódios sépticos agudos recorrentes que, em mais de um terço dos casos, resultam em fístulas anais e anovaginais complexas com necessidade de internamento comprometimento múltiplo e significativo da qualidade de vida sócio-relacional e laboral.

Os tratamentos atualmente disponíveis para a doença de Crohn perianal baseiam-se principalmente no uso de medicamentos biológicos conhecidos tanto pelo seu alto custo quanto pelos seus importantes efeitos colaterais, mas 37% dos pacientes apresentam recidiva ou persistência da doença com necessidade de recorrer à cirurgia. Em cerca de 90% dos casos, a cirurgia é repetida mais de uma vez, resultando em risco significativamente aumentado de incontinência fecal.

Às vezes, um estoma e proctectomia podem ser necessários. Göttgens KW et al. destacam como, nos últimos vinte anos, o risco de desenvolver uma fístula perianal permaneceu substancialmente estável, assim como sua taxa de recorrência, destacando a necessidade de aprimorar as estratégias de tratamento.

A pandemia de COVID-19 complicou ainda mais o manejo clínico de pacientes com m. Doença de Crohn tanto pela necessidade de limitar sua mobilidade e acesso aos serviços de saúde quanto pelo medo de que terapias imunossupressoras e imunomoduladoras possam expô-los a um maior risco de infecção e complicações. Embora um aumento na incidência de infecção por SARS COVID-19 não seja demonstrado atualmente nesta subpopulação de pacientes, ela pode, no entanto, ser mais vulnerável ao COVID-19. De fato, foi visto como o vírus SARS-CoV 2 entra nas células ligando-se aos receptores ACE2 que são superexpressos no epitélio intestinal inflamado e constituem uma potencial via de entrada do vírus no corpo humano. Além disso, uma pesquisa internacional recente mostrou que é prática comum suspender a terapia biológica em pacientes com m. Doença de Crohn infectada com SARS-CoV 2.

Diante dessas premissas, parece necessário direcionar a pesquisa científica para o estudo de tratamentos alternativos que possam se mostrar mais eficazes e seguros no tratamento da doença de Crohn perianal.

Alguns autores levantaram a hipótese de que o alto índice de falha na cicatrização das fístulas perianais pode estar relacionado à baixa capacidade de reparação tecidual que os pacientes com m. de Crohn. Estudos científicos demonstraram que as células-tronco adultas isoladas do tecido adiposo têm a possibilidade de se diferenciar em diferentes histótipos, incluindo células musculares especializadas. Outros estudos observaram que no aspirado de células adiposas humanas existe um pool de células-tronco mesenquimais pluripotentes que podem se diferenciar tanto em miócitos quanto em adipócitos e condrócitos. Finalmente, foi visto que as células-tronco isoladas do tecido adiposo humano têm a propriedade de regular a resposta imune através da produção/modulação de uma tempestade de citocinas. De fato, alguns pesquisadores demonstraram que a administração intravenosa sistêmica de células-tronco retiradas do tecido adiposo humano pode melhorar as condições clínicas de modelos experimentais de camundongos nos quais colite e estado séptico foram induzidos. As células-tronco mesenquimais parecem agir migrando para os locais inflamados, promovendo a secreção de moléculas com ação antiinflamatória como IL10, IL 6, HGF, TGFB1 e indolamina 2,3 dioxigenase e, por meio de uma ação parácrina adicional que mantém localmente a efeito anti-inflamatório. Também foi visto como as células-tronco mesenquimais são capazes de promover a ação dos linfócitos T CD4+, notoriamente deficientes em m. de Crohn. Finalmente, a atividade imunomoduladora das células-tronco mesenquimais parece influenciar a atividade das células dendríticas e macrófagos, bem como dos linfócitos.

Células-tronco alogênicas mesenquimais adiposas parecem ser bem toleradas por pacientes que as recebem sem expressar antígenos HLA de classe II.

As células-tronco adiposas, comparadas às células-tronco mesenquimais retiradas da medula óssea, parecem se replicar mais rapidamente e por mais tempo em cultura e, além disso, parecem produzir níveis mais elevados de citocinas imunomoduladoras como IL6 e TGFB1.

O sistema Lipogems® é um dispositivo estéril e descartável que permite coletar tecido adiposo, processá-lo e utilizá-lo para transplante autólogo intraoperatório de células mesenquimais de tecido adiposo humano que possuem expressão gênica e perfil fenotípico semelhante ao das células-tronco adiposas. Todo o procedimento ocorre em uma única etapa cirúrgica, em circuito fechado e com mínima manipulação tecidual. O sistema é composto por um recipiente com esferas metálicas capaz de realizar, por manipulação, uma microfragmentação mecânica do lipoaspirado e por um sistema de lavagem e filtragem que permite reduzir progressivamente o tamanho dos aglomerados de tecido adiposo até 0,2-0,8 mm e eliminar sangue e resíduos oleosos. O Lipogems® processado é fluido e facilmente injetável e é rico em células mesenquimais (em quantidades 2-3 vezes maiores que o lipoaspirado clássico) e pericitos. Além disso, a preservação de uma arquitetura de nicho estromal aumenta a viabilidade celular e melhora a capacidade celular de responder aos estímulos de um ambiente em regeneração. Os Lipogems® processados ​​serão injetados ao redor do trajeto fistuloso e da área tecidual fechando o orifício interno para promover a cicatrização. Alguns estudos foram publicados que, embora em um número limitado de pacientes com fístulas de Crohn, mostram um potencial curativo de Lipogems®. A literatura, no entanto, requer tanto estudos prospectivos quanto estudos em uma amostra adequadamente grande de pacientes. Além disso, não há avaliações relacionadas à qualidade de vida dos pacientes tratados com Lipogems®.

O estudo envolve três fases:

1. TRIAGEM: uma primeira fase de seleção de pacientes por meio de estudo de ressonância magnética pélvico-perianal e discussão do caso clínico com o gastroenterologista dedicado (serão incluídos pacientes com canal único ou canal fistuloso prevalente que não respondem a medicamentos e/ou seton terapia). Nesta fase também haverá uma avaliação inicial da qualidade de vida com o escore de qualidade de vida da fístula anal de Crohn (CAF-QoL).
2. Uma segunda fase operatória de tratamento cirúrgico da fístula perianal através de curetagem, fechamento com fio de sutura (vicryl 2/0) do orifício interno e lipoenxertia da passagem com tecido adiposo autólogo microfragmentado processado com o sistema Lipogems®.
3. Uma terceira fase de acompanhamento com duração de pelo menos 2 meses para avaliar se a fístula estava clinicamente curada ou não (ausência de desconforto, ausência de secreção pelo orifício externo, reavaliação da qualidade de vida com o CAF-QoL) e eventuais complicações .