Tutkimus TU2218:sta yhdessä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällytä:

1. Mies ja nainen ≥18 vuotta
2. Elinajanodote ≥12 viikkoa tutkijan arvioiden mukaan
3. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla
4. ECOG 0 tai 1
5. Pystyy nielemään kapseleita

6. Vaiheet 1b ja 2a: histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt ei-leikkauksellinen kiinteä kasvain, jolle ei ole olemassa tehokasta standardihoitoa tai joka on edennyt tai ei sietänyt aikaisempaa standardihoitoa. Jos sitä on aiemmin hoidettu anti-PD-1/L1-mAb:llä, jota annettiin joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa, PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
   2. On osoittanut kliinistä etenemistä anti-PD-1/L1-mAb-hoidon jälkeen.
   3. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.
7. CC-kohortti faasissa 2a: kohdunkaulan levyepiteelisyöpä, adenokarsinooma tai kohdunkaulan adenosquamous carsinooma, joka on saanut vähintään yhden hoitolinjan pitkälle edenneen tai metastaattisen sairauden hoitoon, joka sisälsi anti-PD-(L)1-estäjän, ja joka on edennyt aiemmassa tavanomaisessa hoidossa tai ei siedetty.
8. BTC-kohortti faasissa 2a: anti-PD-(L)1-aineella naimaton kolangiokarsinooma, joka on edennyt tai ei sietänyt aikaisempaa tavanomaista ensimmäisen linjan kemoterapiaa ja toisen linjan kohdennettua hoitoa (soveltuvin osin).
9. CRC-kohortti faasissa 2a: anti-PD-(L)1-agentti-aivo kolorektaalinen adenokarsinooma Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS) -alatyypin, joka on edennyt tai ei sietänyt vähintään kahta aikaisempaa standardikemoterapialinjaa. biologiset aineet tarvittaessa (antiangiogeeninen hoito bevasitsumabilla tai ziv-afliberseptilla tai ramusirumabilla, antiepidermaalinen kasvutekijäreseptorihoito setuksimabilla tai panitumumabilla KRAS/NRAS/BRAF WT:lle, enkorafenibi V600E-mutaatiopositiiviselle, anti-HER2-hoito HER2- vahvistettu jne).

10. Riittävä hematologinen toiminta ja koagulaatio määritellään

    • ANC ≥1 500 solua/μL
    • Verihiutalemäärä ≥100 000/μl
    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (kriteerit on täytettävä ilman punasolujen siirtoa edellisten 2 viikon aikana. Osallistujat voivat saada vakaan annoksen erytropoietiinia [≥ noin 3 kuukautta])
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde ≤1,5 ​​normaalin yläraja (ULN)

11. Riittävä maksan ja munuaisten toiminta

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
    • AST ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; jos maksametastaaseja esiintyy, ≤5 × ULN sallitaan.
    • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min Cockcroft Gault -kaavan mukaan.
12. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan kaikkia protokollavaatimuksia, ohjeita ja rajoituksia.
13. QTcF-väli ≤470 ms seulonta-EKG:ssä.
14. Normaali poistofraktio (laitoksen viitealueen sisällä).
15. Ei samanaikaisia ​​syöpähoitoja, mukaan lukien kokeelliset aineet, joiden puoliintumisaika on 5 ei-biologisten aineiden osalta ja vähintään 4 viikkoa minkään biologisen aineen osalta ennen hoidon aloittamista.
16. Mahdollisen toksisuuden selvittäminen maksimiasteelle 1 (paitsi hiustenlähtö ja asteen ≤2 neuropatia) ennen hoidon aloittamista. Osallistujat, joilla on hormonitoimintaan liittyvien haittavaikutusten aste ≤2 ja jotka vaativat hoitoa tai hormonikorvaushoitoa, ovat kelpoisia.
17. Sädehoidon (palliatiivinen tai parantava) loppuun saattaminen vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista, jolloin kaikki toksisuus on hävinnyt maksimiluokkaan 1. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja.

18. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), joka määritellään kaikeksi naiseksi murrosiän jälkeen, elleivät he ole postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan tai ovat kirurgisesti steriilejä (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohtimien ligaatio).
    2. WOCBP, jonka seerumin raskaustesti on negatiivinen 3 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon antamisesta ja joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen TU2218-annoksen jälkeen tai vähintään 120 päivää viimeisen annoksen jälkeen. pembrolitsumabin anto sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin.

Poissulkeminen:

1. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sydänpussieffuusio.
2. Aiemmat sydän- tai aorttaleikkaukset 12 kuukauden sisällä.
3. Epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoembolia; syvä laskimotukos; valtimoiden tukossairaus viimeisen 12 kuukauden aikana.
4. New York Heart Associationin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
5. Merkittävät rytmihäiriöt tai poikkeavuudet, jotka on tunnistettu EKG:ssä tutkijan arvion mukaan.
6. Hallitsematon verenpaine (määritelty systolisella verenpaineella ≥160 mmHg tai diastolisella verenpaineella ≥100 mmHg) seulontajakson aikana.
7. Kohonneet troponiini I -tasot (luokka 3) seulonnassa tai joilla tiedetään olevan jatkuvasti kohonnut aivojen natriureettinen peptidi (0,6 μg/l viimeisen 6 kuukauden aikana).
8. Metastaattinen sairaus aivoissa tai keskushermostossa, karsinoomatoosi aivokalvontulehdus, massiiviset hallitsemattomat vuodot (keuhkopussin, perikardiaalin, vatsakalvon) ja keuhkojen lymfangiitti.
9. Tunnetut nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt tai muut sairaudet, jotka voivat vähentää TU2218:n imeytymistä.
10. Kasvain, joka puristaa tai tunkeutuu suuriin verisuoniin tai kasvaimen kavitaatio, joka tutkijan mielestä todennäköisesti vuotaa verta.
11. Aiempi vakava verenvuoto. Ei pystytty lopettamaan antikoagulaatiohoitoa hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla, K-vitamiiniantagonisteilla, verihiutaleiden vastaisilla aineilla tai tekijä Xa:n estäjillä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
12. Keskivaikea tai vaikea sydänläppätoiminnan vika, mukaan lukien kohtalainen tai vaikea läppästenoosi tai regurgitaatio.
13. Todisteet tai historia väliseinän aneurysmasta, muusta sydämen aneurysmasta tai mistä tahansa suurten verisuonten aneurysmista.
14. Naispuoliset osallistujat eivät saa olla raskaana tai heillä ei ole riskiä tulla raskaaksi tutkimuksen aikana. Hedelmällisten mies- ja naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi (naispuolisille osallistujille kaksinkertainen ehkäisymenetelmä, miehille kondomi, jossa on spermisidiä) tai täydellistä pidättymistä tietoisen suostumuksen antamisesta aina siihen asti, kun vähintään 30 päivää viimeisen TU2218-annoksen jälkeen tai vähintään 120 päivää viimeisen pembrolitsumabin annon jälkeen sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin.
15. Naispuoliset osallistujat, jotka imettävät
16. Vaihe 1b ja CC-kohortti faasissa 2a: lopetettu aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137), johtuen irAE:stä.
17. BTC- ja CRC-kohorteille faasissa 2a: saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä (saattaa harkita lyhyempää väliä kinaasiestäjille tai muille lyhyen puoliintumisajan lääkkeille) ennen hoitoa.

    Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat kelvollisia. Osallistujat, joilla on hormonitoimintaan liittyvien haittavaikutusten aste ≤2 ja jotka vaativat hoitoa tai hormonikorvaushoitoa, ovat kelpoisia.

    Huomautus: Jos osallistujalla oli suuri leikkaus, osallistujan on oltava toipunut riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimusintervention aloittamista.

19. on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai hänellä on ollut säteilykeuhkotulehdus.

    Huomautus: Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja. Yhden viikon huuhtoutumisaika sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.

20. On saanut tai aikonut saada minkä tahansa elävän tai heikennetyn rokotteen (esim. tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko tai vesirokko) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lääkkeen antamista ja tutkimukseen osallistumisen aikana.

    Huomautus: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua. mRNA-rokotteen, mukaan lukien koronavirustauti-2019 (COVID-19) -rokotteen, vastaanottaminen 7 päivän sisällä ennen lääkkeen antamista päivänä 1 ja kahden ensimmäisen tutkimushoitojakson aikana ei ole sallittua.

21. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

22. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
23. Sai aiempaa hoitoa TGF:n signalointireittiin
24. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

25. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana.

    Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ, lukuun ottamatta virtsarakon karsinoomaa in situ ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.

26. On vakava yliherkkyys (aste ≥3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
27. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta vitiligoa, kilpirauhasen vajaatoimintaa tai parantunutta lapsuuden astmaa/atopiaa, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
28. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
29. Hänellä on aktiivinen tulehdus, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa.

30. Aktiivinen ja kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, mukaan lukien tunnettu hepatiitti B-virus (HBV), tunnettu hepatiitti C-virus (HCV), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus.

    Huomautus: HBV-, HCV- ja HIV-testejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.

31. Ei pysty tai halua lopettaa sytokromi P450 (CYP)1A2, 2C8 ja 3A4 vahvojen estäjien sekä P-gP:n ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) voimakkaiden estäjien käyttöä vähintään 8 päivää ennen tutkimushoitoa ja sen aikana kaikissa vaiheissa 1b annosten korotuskohortteja.
32. Ei pysty tai halua lopettaa mahalaukun pH:ta kohottavien aineiden, mukaan lukien protonipumpun estäjät, H2-reseptoriantagonistit ja antasidit, käyttöä vähintään 8 päivää ennen tutkimushoitoa ja sen aikana kaikissa vaiheen 1b annoksen korotuskohorteissa.
33. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai häiritä osallistujan osallistumista tutkimuksen koko keston ajan siten, että se ei ole parhaan edun mukaista osallistujan osallistumista hoitavan tutkijan mielestä.
34. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
35. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys kliinisen tutkimuksen apuaineille.
36. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen.