Undersøgelse af TU2218 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avancerede solide tumorer

Inkludering:

1. Mand og kvinde ≥18 år
2. Forventet levetid ≥12 uger som vurderet af investigator
3. Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1
4. ECOG 0 eller 1
5. Kan sluge kapsler

6. For fase 1b og 2a: histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden, inoperabel solid tumor, for hvilken der ikke eksisterer nogen effektiv standardbehandling, eller som har udviklet sig eller ikke har tolereret tidligere standardbehandling. Hvis tidligere behandlet med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier, defineres PD-1-behandlingsprogression ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist klinisk progression efter anti-PD-1/L1 mAb-behandling.
   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.
7. For CC-kohorte i fase 2a: livmoderhalspladecellekarcinom, adenokarcinom eller adenokarcinom i livmoderhalsen, der har modtaget mindst én behandlingslinje for fremskreden eller metastatisk sygdom, der omfattede anti-PD-(L)1-hæmmer, og som har udviklet sig på eller ikke tolereret tidligere standardbehandling.
8. For BTC-kohorte i fase 2a: anti-PD-(L)1-agens-naivt kolangiocarcinom, der har udviklet sig på eller ikke har tolereret tidligere standard førstelinjekemoterapi og andenlinjemålrettet behandling (alt efter behov).
9. For CRC-kohorte i fase 2a: anti-PD-(L)1-middel-naivt kolorektalt adenokarcinom af Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stabil (MSS) subtype, der har udviklet sig på eller ikke har tolereret mindst 2 linjer med tidligere standard kemoterapi med biologiske midler, hvor det er relevant (anti-angiogene behandling med bevacizumab eller ziv-aflibercept eller ramucirumab, anti-epidermal vækstfaktor receptor behandling med cetuximab eller panitumumab for KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib for V600E mutationspositiv, anti-HER2 behandling for HER2- forstærket osv.).

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og koagulation defineret ved

    • ANC ≥1.500 celler/μL
    • Blodpladeantal ≥100.000/μL
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (kriterierne skal være opfyldt uden transfusion af pakkede røde blodlegemer inden for de foregående 2 uger. Deltagerne kan have en stabil dosis af erythropoietin [≥ ca. 3 måneder])
    • International normaliseret ratio ≤1,5 ​​øvre normalgrænse (ULN)

11. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • AST og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤5 × ULN tilladt.
    • Estimeret kreatininclearance ≥60 ml/minut ifølge Cockcroft Gault-formlen.
12. I stand til at forstå og overholde alle protokolkrav, instruktioner og begrænsninger.
13. QTcF-interval ≤470 msek på screening-EKG.
14. Normal udstødningsfraktion (inden for institutionens referenceområde).
15. Ingen samtidige kræftbehandlinger, inklusive eksperimentelle midler i 5 halveringstider for ikke-biologiske midler og minimum 4 uger for eventuelle biologiske lægemidler før behandlingsstart.
16. Forløsning af enhver toksicitet til maksimal grad 1 (undtagen alopeci og grad ≤2 neuropati) før påbegyndelse af behandlingen. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, er kvalificerede.
17. Afslutning af strålebehandling (palliativ eller helbredende) mindst 14 dage før behandlingsstart med opløsning af eventuel toksicitet til maksimal grad 1. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter og skal ikke have kortikosteroider.

18. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) defineret som alle kvinder efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år eller er kirurgisk sterile (hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller tubal ligering).
    2. En WOCBP, som har en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage efter den første administration af undersøgelsesbehandlingen og accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af TU2218 eller indtil mindst 120 dage efter den sidste administration af pembrolizumab, alt efter hvad der kommer senere.

Undtagelse:

1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening eller perikardiel effusion.
2. Anamnese med hjerte- eller aortakirurgi inden for 12 måneder.
3. Ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli; dyb venøs trombose; arteriel okklusiv sygdom inden for de seneste 12 måneder.
4. Kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III/IV.
5. Større arytmier eller abnormiteter identificeret ved EKG efter investigators vurdering.
6. Ukontrolleret hypertension (som defineret ved systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) under screeningsperioden.
7. Forhøjede Troponin I-niveauer (grad 3) ved screening eller kendt for at have vedvarende forhøjet natriuretisk peptid i hjernen (0,6 μg/L i de sidste 6 måneder).
8. Metastatisk sygdom i hjernen eller centralnervesystemet, karcinomatøs meningitis, massiv ukontrolleret effusion (pleural, perikardiel, peritoneal) og pulmonal lymfangitis.
9. Kendt historie med synkebesvær, malabsorption eller andre tilstande, der kan reducere absorptionen af ​​TU2218.
10. Tumor, der komprimerer eller invaderer større blodkar eller tumorkavitation, som efter investigators mening sandsynligvis vil bløde.
11. Anamnese med alvorlig blødning. Ude af stand til at stoppe antikoaguleringsbehandling med heparin, lavmolekylært heparin, vitamin K-antagonister, anti-blodplademidler eller faktor Xa-hæmmere gennem hele undersøgelsen og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Moderat eller svær hjerteklapfunktionsdefekt, herunder moderat eller svær klapstenose eller regurgitation.
13. Bevis eller historie for septal aneurisme, anden hjerteaneurisme eller enhver aneurisme i de større kar.
14. Kvindelige deltagere må ikke være gravide eller have risiko for at blive gravide under undersøgelsen. Fertile mandlige og kvindelige deltagere skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet (for kvindelige deltagere en dobbeltbarriere præventionsmetode, for mandlige deltagere et kondom med sæddræbende middel) eller total afholdenhed fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af TU2218 eller indtil mindst 120 dage efter den sidste administration af pembrolizumab, alt efter hvad der kommer senere.
15. Kvindelige deltagere, der ammer
16. For fase 1b og CC kohorte i fase 2a: seponeret forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137), på grund af en irAE.
17. For BTC- og CRC-kohorter i fase 2a: modtaget forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger (kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid) før behandlingen.

    Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati er kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, er kvalificerede.

    Bemærk: Hvis deltageren fik foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.

19. Har tidligere modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen eller har haft en historie med strålingspneumonitis.

    Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter og skal ikke have kortikosteroider. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom.

20. Har modtaget eller planlagt at modtage en levende eller levende svækket vaccine (f.eks. mæslinger, fåresyge, røde hunde eller skoldkopper) inden for 30 dage før den første lægemiddeladministration, og mens han deltog i undersøgelsen.

    Bemærk: Administration af dræbte vacciner er tilladt. Modtagelse af mRNA-vaccine, inklusive Coronavirus disease-2019 (COVID-19)-vaccine, inden for 7 dage før lægemiddeladministration på dag 1 og under de første 2 cyklusser af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt

21. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

22. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
23. Modtaget forudgående behandling rettet mod signalvejen for TGF
24. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

25. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.

    Bemærk: Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinoma in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

26. Har svær overfølsomhed (grad ≥3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
27. Har en aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, undtagen vitiligo, hypothyroidisme eller løst astma/atopi hos børn, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
28. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
29. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.

30. Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder kendt historie med hepatitis B-virus (HBV), kendt hepatitis C-virus (HCV), kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefekt-syndrom-relateret sygdom.

    Bemærk: Ingen test for HBV, HCV og HIV er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

31. Ude af stand til eller villige til at stoppe brugen af ​​stærke hæmmere af cytochrom P450 (CYP)1A2, 2C8 og 3A4 og stærke hæmmere af P-gP og brystkræftresistensprotein (BCRP) mindst 8 dage før og under undersøgelsesbehandling i alle fase 1b dosiseskaleringskohorter.
32. Ude af stand til eller uvillig til at stoppe brugen af ​​mave-pH-forhøjende midler, herunder protonpumpehæmmere, H2-receptorantagonister og antacida mindst 8 dage før og under undersøgelsesbehandlingen i alle fase 1b dosiseskaleringskohorter.
33. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse af deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
34. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
35. Kendt anamnese eller mistanke om overfølsomhed over for hjælpestoffer i de kliniske undersøgelsesbehandlinger.
36. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.