Studio di TU2218 in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con tumori solidi avanzati

Inclusione:

1. Maschi e femmine ≥18 anni di età
2. Aspettativa di vita ≥12 settimane secondo il giudizio dello sperimentatore
3. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1
4. ECOG 0 o 1
5. In grado di ingoiare capsule

6. Per la fase 1b e 2a: tumore solido avanzato non resecabile documentato istologicamente o citologicamente per il quale non esiste una terapia standard efficace o che è progredito o non è stato tollerato da una precedente terapia standard. Se precedentemente trattato con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie, la progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato una progressione clinica dopo la terapia con mAb anti-PD-1/L1.
   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.
7. Per la coorte CC nella fase 2a: carcinoma a cellule squamose cervicali, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso della cervice che ha ricevuto almeno una linea di terapia per malattia avanzata o metastatica che includeva un inibitore anti-PD-(L)1 e che è progredito in corso o non tollerato in precedenza con la terapia standard.
8. Per la coorte BTC nella fase 2a: colangiocarcinoma naïve agli agenti anti-PD-(L)1 che è progredito o non è stato tollerato in precedenza con chemioterapia standard di prima linea e terapia mirata di seconda linea (se applicabile).
9. Per la coorte CRC nella fase 2a: adenocarcinoma colorettale anti-PD-(L)1 naïve agli agenti del sottotipo Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS) che è progredito o non ha tollerato almeno 2 linee di precedente chemioterapia standard con agenti biologici ove applicabile (trattamento anti-angiogenico con bevacizumab o ziv-aflibercept o ramucirumab, trattamento anti-recettore del fattore di crescita epidermico con cetuximab o panitumumab per KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib per positività alla mutazione V600E, trattamento anti-HER2 per HER2- amplificato, ecc.).

10. Adeguata funzione ematologica e coagulazione definita da

    • ANC ≥1.500 cellule/μL
    • Conta piastrinica ≥100.000/μL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (i criteri devono essere soddisfatti senza trasfusioni di globuli rossi concentrati nelle 2 settimane precedenti. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina [≥ circa 3 mesi])
    • Rapporto normalizzato internazionale ≤1,5 ​​limite superiore della norma (ULN)

11. Adeguata funzionalità epatica e renale

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN
    • AST e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤5 × ULN.
    • Clearance stimata della creatinina ≥60 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft Gault.
12. In grado di comprendere e rispettare tutti i requisiti, le istruzioni e le restrizioni del protocollo.
13. Intervallo QTcF ≤470 msec all'ECG di screening.
14. Frazione di eiezione normale (all'interno dell'intervallo di riferimento dell'istituzione).
15. Nessun trattamento antitumorale concomitante, inclusi agenti sperimentali per 5 emivite per agenti non biologici e un minimo di 4 settimane per qualsiasi farmaco biologico prima dell'inizio del trattamento.
16. Risoluzione di qualsiasi tossicità al grado massimo 1 (eccetto alopecia e neuropatia di grado ≤2) prima dell'inizio del trattamento. Sono ammissibili i partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale.
17. Completamento della radioterapia (palliativa o curativa) almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con risoluzione di qualsiasi tossicità al grado massimo 1. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitano di corticosteroidi.

18. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) definita come tutta femmina dopo la pubertà a meno che non sia in postmenopausa da almeno 1 anno o sia chirurgicamente sterile (isterectomia o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube).
    2. Un WOCBP che ha un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di TU2218 o fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione di pembrolizumab, se successiva.

Esclusione:

1. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening o versamento pericardico.
2. Storia di chirurgia cardiaca o aortica entro 12 mesi.
3. Angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica; trombosi venosa profonda; occlusione arteriosa negli ultimi 12 mesi.
4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association.
5. Aritmia o anomalie maggiori identificate dall'ECG secondo il giudizio dello sperimentatore.
6. Ipertensione non controllata (come definita da pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) durante il periodo di screening.
7. Livelli elevati di troponina I (grado 3) allo screening o noti per avere un peptide natriuretico cerebrale persistentemente elevato (0,6 μg/L negli ultimi 6 mesi).
8. Malattia metastatica al cervello o al sistema nervoso centrale, meningite carcinomatosa, versamenti massicci incontrollati (pleurico, pericardico, peritoneale) e linfangite polmonare.
9. Storia nota di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre condizioni che possono ridurre l'assorbimento di TU2218.
10. Tumore che comprime o invade i principali vasi sanguigni o cavitazione tumorale che secondo l'opinione dello sperimentatore è probabile che sanguini.
11. Storia di sanguinamento grave. - Impossibile interrompere la terapia anticoagulante con eparina, eparina a basso peso molecolare, antagonisti della vitamina K, agenti antipiastrinici o inibitori del fattore Xa durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
12. Difetto della funzione valvolare cardiaca moderato o grave, inclusa stenosi o rigurgito valvolare moderato o grave.
13. Evidenza o anamnesi di aneurisma settale, altro aneurisma cardiaco o qualsiasi aneurisma dei vasi principali.
14. Le partecipanti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o a rischio di rimanere incinta durante lo studio. I partecipanti fertili di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per evitare la gravidanza (per le partecipanti di sesso femminile un metodo contraccettivo a doppia barriera, per i partecipanti di sesso maschile un preservativo con spermicida) o l'astinenza totale dal momento della fornitura del consenso informato fino al almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di TU2218 o fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione di pembrolizumab, se successiva.
15. Partecipanti di sesso femminile che allattano al seno
16. Per la coorte di fase 1b e CC nella fase 2a: precedente terapia interrotta con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. , CTLA-4, OX-40, CD137), a causa di un irAE.
17. Per le coorti BTC e CRC nella Fase 2a: hanno ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 o un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. 4, OX-40, CD137).

18. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane (potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita) prima del trattamento.

    Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono idonei. Sono ammissibili i partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale.

    Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.

19. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio o ha avuto una storia di polmonite da radiazioni.

    Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitano di corticosteroidi. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).

20. - Ha ricevuto o pianificato di ricevere qualsiasi vaccino vivo o vivo attenuato (ad esempio, morbillo, parotite, rosolia o varicella) entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco e durante la partecipazione allo studio.

    Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi. Non sarà consentito il ricevimento del vaccino mRNA, incluso il vaccino contro la malattia da coronavirus-2019 (COVID-19), entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco il giorno 1 e durante i primi 2 cicli di trattamento in studio

21. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

22. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
23. Ricevuto un trattamento precedente mirato alla via di segnalazione del TGF
24. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

25. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

    Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.

26. Ha una grave ipersensibilità (grado ≥3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
27. Ha una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune, eccetto vitiligine, ipotiroidismo o asma/atopia infantile risolta, che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
28. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
29. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica.

30. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa una storia nota di virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C noto (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.

    Nota: non è richiesto alcun test per HBV, HCV e HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.

31. Incapace o non disposto a interrompere l'uso di forti inibitori del citocromo P450 (CYP)1A2, 2C8 e 3A4 e forti inibitori della P-gP e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) almeno 8 giorni prima e durante il trattamento in studio in tutta la Fase 1b coorti di aumento della dose.
32. - Non essere in grado o non disposto a interrompere l'uso di agenti che aumentano il pH gastrico, inclusi inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2 e antiacidi almeno 8 giorni prima e durante il trattamento in studio in tutte le coorti di aumento della dose di Fase 1b.
33. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
34. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
35. Anamnesi nota o sospetta ipersensibilità a qualsiasi eccipiente dei trattamenti dello studio clinico.
36. Qualsiasi altra grave condizione medica che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.