Studie av TU2218 i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med avanserte solide svulster

Inkludering:

1. Mann og kvinne ≥18 år
2. Forventet levealder ≥12 uker som bedømt av etterforskeren
3. Målbar sykdom som definert av RECIST v1.1
4. ECOG 0 eller 1
5. Kan svelge kapsler

6. For fase 1b og 2a: histologisk eller cytologisk dokumentert avansert, ikke-opererbar solid svulst som ikke eksisterer effektiv standardbehandling, eller som har utviklet seg eller ikke tolerert tidligere standardbehandling. Hvis tidligere behandlet med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi, eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier, defineres PD-1 behandlingsprogresjon ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist klinisk progresjon etter anti-PD-1/L1 mAb-behandling.
   3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1/L1 mAb.
7. For CC-kohort i fase 2a: cervikal plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen som har mottatt minst én behandlingslinje for avansert eller metastatisk sykdom som inkluderte anti-PD-(L)1-hemmer, og som har utviklet seg på eller ikke tolerert tidligere standardbehandling.
8. For BTC-kohort i fase 2a: anti-PD-(L)1-middel-naivt kolangiokarsinom som har utviklet seg på eller ikke tolerert tidligere standard førstelinjekjemoterapi og andrelinjemålrettet behandling (etter aktuelt).
9. For CRC-kohort i fase 2a: anti-PD-(L)1-middel-naivt kolorektalt adenokarsinom av Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS) subtype som har utviklet seg på eller ikke tolerert minst 2 linjer med tidligere standard kjemoterapi med biologiske midler der det er aktuelt (anti-angiogene behandling med bevacizumab eller ziv-aflibercept eller ramucirumab, anti-epidermal vekstfaktor reseptor behandling med cetuximab eller panitumumab for KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib for V600E mutasjonspositiv, anti-HER2 behandling for HER2- forsterket osv.).

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og koagulasjon definert av

    • ANC ≥1500 celler/μL
    • Blodplateantall ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (kriteriene må oppfylles uten pakketransfusjon av røde blodlegemer innen de siste 2 ukene. Deltakerne kan ha stabil dose erytropoietin [≥ ca. 3 måneder])
    • Internasjonalt normalisert forhold ≤1,5 ​​øvre normalgrense (ULN)

11. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • ASAT og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN; hvis levermetastaser er tilstede, er ≤5 × ULN tillatt.
    • Estimert kreatininclearance ≥60 ml/minutt i henhold til Cockcroft Gault-formelen.
12. Kunne forstå og overholde alle protokollkrav, instruksjoner og restriksjoner.
13. QTcF-intervall ≤470 msek på screening-EKG.
14. Normal ejeksjonsfraksjon (innenfor institusjonens referanseområde).
15. Ingen samtidige kreftbehandlinger, inkludert eksperimentelle midler i 5 halveringstider for ikke-biologiske midler og minimum 4 uker for noen biologiske legemidler før behandlingsstart.
16. Resolusjon av eventuell toksisitet til maksimal grad 1 (unntatt alopecia og grad ≤2 nevropati) før behandlingsstart. Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger grad ≤2 som krever behandling eller hormonerstatning er kvalifisert.
17. Gjennomføring av strålebehandling (lindrende eller kurativ) minst 14 dager før behandlingsstart med oppløsning av eventuell toksisitet til maksimal grad 1. Deltakerne må ha kommet seg etter all strålingsrelatert toksisitet og ikke ha behov for kortikosteroider.

18. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) definert som alle kvinner etter puberteten med mindre de er postmenopausale i minst 1 år eller er kirurgisk sterile (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering).
    2. En WOCBP som har en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager etter første administrasjon av studiebehandlingen og samtykker i å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose av TU2218 eller til minst 120 dager etter den siste. administrering av pembrolizumab, avhengig av hva som kommer senere.

Utelukkelse:

1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening, eller perikardiell effusjon.
2. Anamnese med hjerte- eller aortakirurgi innen 12 måneder.
3. Ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk anfall eller symptomatisk lungeemboli; dyp venøs trombose; arteriell okklusiv sykdom de siste 12 månedene.
4. Kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III/IV.
5. Større arytmier eller abnormiteter identifisert ved EKG i henhold til etterforskerens vurdering.
6. Ukontrollert hypertensjon (som definert av systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) under screeningsperioden.
7. Forhøyede Troponin I-nivåer (grad 3) ved screening eller kjent for å ha vedvarende forhøyet natriuretisk peptid i hjernen (0,6 μg/L de siste 6 månedene).
8. Metastatisk sykdom i hjernen eller sentralnervesystemet, karsinomatøs meningitt, massiv ukontrollert effusjon (pleural, perikardiell, peritoneal) og pulmonal lymfangitt.
9. Kjent historie med svelgevansker, malabsorpsjon eller andre forhold som kan redusere absorpsjonen av TU2218.
10. Tumor som komprimerer eller invaderer store blodårer eller tumorkavitasjon som etter etterforskerens oppfatning sannsynligvis vil blø.
11. Historie med alvorlig blødning. Kan ikke stoppe antikoagulasjonsbehandling med heparin, lavmolekylært heparin, vitamin K-antagonister, anti-blodplatemidler eller faktor Xa-hemmere gjennom hele studien og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
12. Moderat eller alvorlig hjerteklafffunksjonsdefekt inkludert moderat eller alvorlig klaffestenose eller regurgitasjon.
13. Bevis eller historie med septal aneurisme, annen hjerteaneurisme eller en hvilken som helst aneurisme i hovedkarene.
14. Kvinnelige deltakere må ikke være gravide eller stå i fare for å bli gravide under studien. Fertile mannlige og kvinnelige deltakere må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode for å unngå graviditet (for kvinnelige deltakere en dobbel-barriere prevensjonsmetode, for mannlige deltakere kondom med sæddrepende middel) eller total avholdenhet fra tidspunktet for informert samtykke t.o.m. minst 30 dager etter siste dose av TU2218 eller inntil minst 120 dager etter siste administrering av pembrolizumab, avhengig av hva som kommer senere.
15. Kvinnelige deltakere som ammer
16. For fase 1b og CC kohort i fase 2a: seponert tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD-L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller kohemmende T-cellereseptor (f.eks. , CTLA-4, OX-40, CD137), på grunn av en irAE.
17. For BTC- og CRC-kohorter i fase 2a: mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti PD-L2-middel eller et middel rettet mot en annen stimulerende eller kohemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker (kan vurdere kortere intervall for kinasehemmere eller andre legemidler med kort halveringstid) før behandling.

    Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤grad 2 nevropati er kvalifisert. Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger grad ≤2 som krever behandling eller hormonerstatning er kvalifisert.

    Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen startet.

19. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling eller har hatt en historie med strålingspneumonitt.

    Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter og ikke trenge kortikosteroider. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.

20. Har mottatt eller planlagt å motta en levende eller levende svekket vaksine (f.eks. meslinger, kusma, røde hunder eller vannkopper) innen 30 dager før første legemiddeladministrering og mens han deltok i studien.

    Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt. Mottak av mRNA-vaksine, inkludert vaksine mot koronavirussykdom-2019 (COVID-19), innen 7 dager før legemiddeladministrering på dag 1 og i løpet av de to første syklusene med studiebehandling vil ikke være tillatt

21. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

    Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

22. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
23. Mottatt tidligere behandling rettet mot signalveien til TGF
24. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

25. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene.

    Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

26. Har alvorlig overfølsomhet (grad ≥3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
27. Har en aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom, bortsett fra vitiligo, hypotyreose eller løst astma/atopi hos barn, som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
28. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
29. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling.

30. Aktiv og klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, inkludert kjent historie med hepatitt B-virus (HBV), kjent hepatitt C-virus (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom.

    Merk: Ingen testing for HBV, HCV og HIV er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.

31. Kan ikke eller vil ikke slutte å bruke sterke hemmere av cytokrom P450 (CYP)1A2, 2C8 og 3A4, og sterke hemmere av P-gP og brystkreftresistensprotein (BCRP) minst 8 dager før og under studiebehandling i alle fase 1b doseeskaleringskohorter.
32. Kan ikke eller vil ikke stoppe bruken av mage-pH-økende midler inkludert protonpumpehemmere, H2-reseptorantagonister og syrenøytraliserende midler minst 8 dager før og under studiebehandling i alle fase 1b-doseeskaleringskohorter.
33. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik, eller andre forhold som kan forvirre resultatene av studien eller forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er i den beste interessen av deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens mening.
34. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene i studien.
35. Kjent anamnese eller mistanke om overfølsomhet overfor noen hjelpestoffer i de kliniske studiebehandlingene.
36. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil utelukke sikker deltakelse i studien.