Studie TU2218 v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilými solidními nádory

Zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
2. Očekávaná délka života ≥12 týdnů podle posouzení zkoušejícího
3. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1
4. ECOG 0 nebo 1
5. Schopný polykat kapsle

6. Pro fázi 1b a 2a: histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný pokročilý neoperabilní solidní nádor, pro který neexistuje účinná standardní terapie, nebo který po předchozí standardní terapii progredoval nebo jej netoleroval. Pokud byla dříve léčena anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi, je progrese léčby PD-1 definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázala klinickou progresi po léčbě anti-PD-1/L1 mAb.
   3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.
7. Pro kohortu CC ve fázi 2a: spinocelulární karcinom děložního čípku, adenokarcinom nebo adenoskvamózní karcinom děložního čípku, který dostal alespoň jednu linii terapie pokročilého nebo metastatického onemocnění, které zahrnovalo anti-PD-(L)1 inhibitor, a které progredovalo na předchozí standardní terapii nebo ji netolerovali.
8. Pro kohortu BTC ve fázi 2a: cholangiokarcinom dosud neléčený anti-PD-(L)1 agens, který progredoval nebo netoleroval předchozí standardní chemoterapii první linie a cílenou terapii druhé linie (podle potřeby).
9. Pro kohortu CRC ve fázi 2a: anti-PD-(L)1 agens naivní kolorektální adenokarcinom podtypu Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS), který progredoval nebo netoleroval alespoň 2 linie předchozí standardní chemoterapie s biologické látky, kde je to vhodné (antiangiogenní léčba bevacizumabem nebo ziv-afliberceptem nebo ramucirumabem, léčba receptorem anti-epidermálního růstového faktoru cetuximabem nebo panitumumabem pro KRAS/NRAS/BRAF WT, enkorafenib pro pozitivní mutaci V600E, léčba anti-HER2 pro HER2- zesílený atd.).

10. Přiměřená hematologická funkce a koagulace definovaná

    • ANC ≥1 500 buněk/μl
    • Počet krevních destiček ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (kritéria musí být splněna bez balíčkové transfuze červených krvinek během předchozích 2 týdnů. Účastníci mohou být na stabilní dávce erytropoetinu [≥ přibližně 3 měsíce])
    • Mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN)

11. Přiměřená funkce jater a ledvin

    • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • AST a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN; jsou-li přítomny metastázy v játrech, je povolena hodnota ≤5 × ULN.
    • Odhadovaná clearance kreatininu ≥60 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce.
12. Schopnost porozumět všem požadavkům protokolu, pokynům a omezením a dodržovat je.
13. QTcF interval ≤470 ms na screeningovém EKG.
14. Normální ejekční frakce (v referenčním rozmezí instituce).
15. Žádná souběžná protinádorová léčba, včetně experimentálních látek po dobu 5 poločasů pro nebiologická agens a minimálně 4 týdny u jakýchkoli biologických látek před zahájením léčby.
16. Vyřešení jakékoli toxicity na maximální stupeň 1 (kromě alopecie a neuropatie stupně ≤2) před zahájením léčby. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci jsou způsobilí.
17. Dokončení radioterapie (paliativní nebo kurativní) nejméně 14 dní před zahájením léčby s vyřešením jakékoli toxicity na maximálně stupeň 1. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s zářením a nepotřebují kortikosteroidy.

18. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) definovanou jako všechny ženy po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku nebo nejsou chirurgicky sterilní (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů).
    2. WOCBP, která má negativní těhotenský test v séru do 3 dnů od prvního podání studované léčby a souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce TU2218 nebo alespoň 120 dnů po poslední dávce podání pembrolizumabu, podle toho, co nastane později.

Vyloučení:

1. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem nebo perikardiální výpotek.
2. Anamnéza operace srdce nebo aorty do 12 měsíců.
3. Nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie; hluboká žilní trombóza; arteriální okluzivní nemoc za posledních 12 měsíců.
4. Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III/IV.
5. Závažná arytmie nebo abnormality identifikované EKG podle úsudku zkoušejícího.
6. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) během období screeningu.
7. Zvýšené hladiny troponinu I (3. stupeň) při screeningu nebo o kterých je známo, že trvale zvyšují mozkový natriuretický peptid (0,6 μg/l za posledních 6 měsíců).
8. Metastatické onemocnění mozku nebo centrálního nervového systému, karcinomatózní meningitida, masivní nekontrolované výpotky (pleurální, perikardiální, peritoneální) a plicní lymfangitida.
9. Známá historie potíží s polykáním, malabsorpcí nebo jinými stavy, které mohou snížit absorpci TU2218.
10. Nádor, který stlačuje nebo napadá hlavní krevní cévy nebo kavitaci nádoru, která podle názoru zkoušejícího pravděpodobně krvácí.
11. Těžké krvácení v anamnéze. Neschopnost ukončit antikoagulační léčbu heparinem, nízkomolekulárním heparinem, antagonisty vitaminu K, protidestičkovými činidly nebo inhibitory faktoru Xa v průběhu studie a alespoň 28 dní po poslední dávce studijní léčby.
12. Středně těžká nebo závažná porucha funkce srdeční chlopně včetně středně těžké nebo těžké stenózy nebo regurgitace chlopně.
13. Důkaz nebo anamnéza aneuryzmatu septa, jiného srdečního aneuryzmatu nebo jakéhokoli aneuryzmatu velkých cév.
14. Ženy účastnící se studie nesmějí být těhotné nebo jim hrozí riziko otěhotnění během studie. Plodní účastníci mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění (pro ženy dvoubariérová metoda antikoncepce, pro mužské účastníky kondom se spermicidem) nebo úplnou abstinencí od okamžiku poskytnutí informovaného souhlasu do nejméně 30 dnů po poslední dávce TU2218 nebo nejméně 120 dnů po posledním podání pembrolizumabu, podle toho, co nastane později.
15. Účastnice, které kojí
16. Pro kohortu fáze 1b a CC ve fázi 2a: přerušení předchozí léčby přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo přípravkem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. , CTLA-4, OX-40, CD137), v důsledku irAE.
17. Pro kohorty BTC a CRC ve fázi 2a: předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů (může být zvážen kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu) před léčbou.

    Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Způsobilí jsou účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci jsou způsobilí.

    Poznámka: Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.

19. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby nebo měl v anamnéze radiační pneumonitidu.

    Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nepotřebují kortikosteroidy. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.

20. Dostal nebo plánuje dostat jakoukoli živou nebo živou oslabenou vakcínu (např. spalničky, příušnice, zarděnky nebo plané neštovice) během 30 dnů před prvním podáním léku a během účasti ve studii.

    Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno. Příjem mRNA vakcíny, včetně vakcíny proti Coronavirus disease-2019 (COVID-19), během 7 dnů před podáním léku v den 1 a během prvních 2 cyklů studijní léčby nebude povolen

21. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

22. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
23. Absolvoval předchozí léčbu zaměřenou na signální dráhu TGF
24. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

25. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

    Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

26. Má závažnou přecitlivělost (stupeň ≥3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
27. Má aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, kromě vitiliga, hypotyreózy nebo vyléčeného dětského astmatu/atopie, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
28. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
29. Má aktivní infekci vyžadující systémovou antibiotickou léčbu.

30. Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce, včetně známé anamnézy viru hepatitidy B (HBV), známého viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience.

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HBV, HCV a HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

31. Neschopnost nebo ochota přestat používat silné inhibitory cytochromu P450 (CYP)1A2, 2C8 a 3A4 a silné inhibitory P-gP a proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) alespoň 8 dní před a během studijní léčby ve všech fázích 1b kohorty s eskalací dávky.
32. Neschopnost nebo neochota přestat používat látky zvyšující pH žaludku, včetně inhibitorů protonové pumpy, antagonistů H2-receptorů a antacidů, alespoň 8 dní před a během studijní léčby ve všech kohortách s eskalací dávky Fáze 1b.
33. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
34. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
35. Známá anamnéza nebo podezření na přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku léčby v klinických studiích.
36. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil bezpečné účasti ve studii.