Studie av TU2218 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avancerade solida tumörer

Inkludering:

1. Man och kvinna ≥18 år
2. Förväntad livslängd ≥12 veckor enligt bedömningen av utredaren
3. Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST v1.1
4. ECOG 0 eller 1
5. Kan svälja kapslar

6. För fas 1b och 2a: histologiskt eller cytologiskt dokumenterad avancerad inoperabel solid tumör för vilken det inte finns någon effektiv standardterapi, eller som har fortskridit eller inte tolererat tidigare standardterapi. Om tidigare behandlad med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier, definieras PD-1-behandlingsprogression genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har visat klinisk progression efter anti-PD-1/L1 mAb-terapi.
   3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.
7. För CC-kohort i fas 2a: livmoderhalscancer, adenokarcinom eller adenokarcinom i livmoderhalsen som har fått minst en behandlingslinje för avancerad eller metastaserad sjukdom som inkluderade anti-PD-(L)1-hämmare, och som har utvecklats på eller inte tolererat tidigare standardbehandling.
8. För BTC-kohort i fas 2a: anti-PD-(L)1-medelsnaivt kolangiokarcinom som har fortskridit på eller inte tolererat tidigare standardbehandling med första linjens kemoterapi och andra linjens riktad behandling (i förekommande fall).
9. För CRC-kohort i fas 2a: anti-PD-(L)1-medel-naivt kolorektalt adenokarcinom av Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS) subtyp som har utvecklats på eller inte tolererat minst 2 rader av tidigare standardkemoterapi med biologiska medel där tillämpligt (anti-angiogen behandling med bevacizumab eller ziv-aflibercept eller ramucirumab, anti-epidermal tillväxtfaktorreceptorbehandling med cetuximab eller panitumumab för KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib för V600E-mutationspositiv, anti-HER2-behandling för HER2- förstärkt, etc).

10. Adekvat hematologisk funktion och koagulation definieras av

    • ANC ≥1 500 celler/μL
    • Trombocytantal ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (kriterierna måste uppfyllas utan packad transfusion av röda blodkroppar inom de senaste 2 veckorna. Deltagarna kan ha en stabil dos av erytropoietin [≥ cirka 3 månader])
    • Internationellt normaliserat förhållande ≤1,5 ​​övre normalgräns (ULN)

11. Tillräcklig lever- och njurfunktion

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • ASAT och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 × ULN; om levermetastaser är närvarande, är ≤5 × ULN tillåtet.
    • Beräknad kreatininclearance ≥60 ml/minut enligt Cockcroft Gault-formeln.
12. Kunna förstå och följa alla protokollkrav, instruktioner och begränsningar.
13. QTcF-intervall ≤470 msek på screening-EKG.
14. Normal ejektionsfraktion (inom institutionens referensintervall).
15. Inga samtidiga anticancerbehandlingar, inklusive experimentella medel under 5 halveringstider för icke-biologiska medel och minst 4 veckor för eventuella biologiska läkemedel före behandlingsstart.
16. Upplösning av eventuell toxicitet till maximal grad 1 (förutom alopeci och grad ≤2 neuropati) före behandlingsstart. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar grad ≤2 som kräver behandling eller hormonersättning är berättigade.
17. Avslutad strålbehandling (lindrande eller kurativ) minst 14 dagar före behandlingsstart med upplösning av eventuell toxicitet till maximal grad 1. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte behöva kortikosteroider.

18. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) definierad som alla kvinnor efter puberteten såvida de inte är postmenopausala i minst 1 år eller är kirurgiskt sterila (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering).
    2. En WOCBP som har ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar efter den första administreringen av studiebehandlingen och samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av TU2218 eller till minst 120 dagar efter den sista administrering av pembrolizumab, beroende på vilket som kommer senare.

Uteslutning:

1. Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening, eller perikardiell utgjutning.
2. Historik av hjärt- eller aortakirurgi inom 12 månader.
3. Instabil angina pectoris, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli; djup ventrombos; arteriell ocklusiv sjukdom under de senaste 12 månaderna.
4. Kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III/IV.
5. Större arytmier eller abnormiteter identifierade med EKG enligt utredarens bedömning.
6. Okontrollerad hypertoni (enligt definitionen av systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) under screeningsperioden.
7. Förhöjda Troponin I-nivåer (grad 3) vid screening eller kända för att ha ihållande förhöjda hjärnans natriuretiska peptider (0,6 μg/L under de senaste 6 månaderna).
8. Metastaserande sjukdom i hjärnan eller centrala nervsystemet, karcinomatös meningit, massiv okontrollerad utgjutning (pleural, perikardiell, peritoneal) och pulmonell lymfangit.
9. Känd historia av svårigheter att svälja, malabsorption eller andra tillstånd som kan minska absorptionen av TU2218.
10. Tumör som komprimerar eller invaderar stora blodkärl eller tumörkavitation som enligt utredarens uppfattning sannolikt kommer att blöda.
11. Historik av svår blödning. Det går inte att avbryta antikoaguleringsbehandling med heparin, lågmolekylärt heparin, vitamin K-antagonister, trombocythämmare eller faktor Xa-hämmare under hela studien och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
12. Måttlig eller svår hjärtklafffunktionsdefekt inklusive måttlig eller svår klaffstenos eller uppstötningar.
13. Bevis eller historia av septumaneurysm, annat hjärtaneurysm eller något aneurysm i de större kärlen.
14. Kvinnliga deltagare får inte vara gravida eller riskera att bli gravida under studien. Fertila manliga och kvinnliga deltagare måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod för att undvika graviditet (för kvinnliga deltagare en preventivmetod med dubbelbarriär, för manliga deltagare en kondom med spermiedödande medel) eller total avhållsamhet från tidpunkten för informerat samtycke till och med minst 30 dagar efter den sista dosen av TU2218 eller till minst 120 dagar efter den senaste administreringen av pembrolizumab, beroende på vilket som kommer senare.
15. Kvinnliga deltagare som ammar
16. För fas 1b och CC kohort i fas 2a: avbruten tidigare behandling med ett anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD-L2 medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller kohämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137), på grund av en irAE.
17. För BTC- och CRC-kohorter i fas 2a: fått tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller ett medel riktat mot en annan stimulerande eller kohämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor (kan överväga kortare intervall för kinashämmare eller andra läkemedel med kort halveringstid) före behandling.

    Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati är berättigade. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar grad ≤2 som kräver behandling eller hormonersättning är berättigade.

    Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste deltagaren ha återhämtat sig adekvat från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjas.

19. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling eller har haft en historia av strålningspneumonit.

    Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte behöva kortikosteroider. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).

20. Har fått eller planerat att få något levande eller levande försvagat vaccin (t.ex. mässling, påssjuka, röda hund eller vattkoppor) inom 30 dagar före den första läkemedelsadministreringen och under deltagande i studien.

    Obs: Administrering av dödade vacciner är tillåtna. Mottagande av mRNA-vaccin, inklusive vaccin mot coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19), inom 7 dagar före läkemedelsadministrering på dag 1 och under de första 2 cyklerna av studiebehandling kommer inte att tillåtas

21. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

    Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

22. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
23. Fick tidigare behandling riktad mot signalvägen för TGF
24. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

25. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.

    Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

26. Har allvarlig överkänslighet (grad ≥3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
27. Har en aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom, förutom vitiligo, hypotyreos eller löst astma/atopi hos barn, som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
28. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
29. Har en aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling.

30. Aktiv och kliniskt signifikant bakterie-, svamp- eller virusinfektion, inklusive känd historia av hepatit B-virus (HBV), känt hepatit C-virus (HCV), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom.

    Obs: Inget test för HBV, HCV och HIV krävs om det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.

31. Kan inte eller vill sluta använda starka hämmare av cytokrom P450 (CYP)1A2, 2C8 och 3A4, och starka hämmare av P-gP och bröstcancerresistensprotein (BCRP) minst 8 dagar före och under studiebehandlingen i alla fas 1b dosökningskohorter.
32. Kan inte eller vill sluta använda mag-pH-höjande medel inklusive protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister och antacida minst 8 dagar före och under studiebehandlingen i alla fas 1b dosökningskohorter.
33. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien eller störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i det bästa intresset av deltagaren att delta, enligt den behandlande utredaren.
34. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
35. Känd historia eller misstänkt överkänslighet mot något hjälpämne i de kliniska studiebehandlingarna.
36. Alla andra allvarliga medicinska tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta säkert deltagande i studien.