Studie van TU2218 in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

opname:

1. Man en vrouw ≥18 jaar
2. Levensverwachting ≥12 weken zoals beoordeeld door de onderzoeker
3. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
4. ECOG 0 of 1
5. Capsules kunnen slikken

6. Voor fase 1b en 2a: histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde inoperabele solide tumor waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat, of die progressie heeft vertoond na eerdere standaardtherapie of deze niet verdroeg. Indien eerder behandeld met een anti-PD-1/L1-mAb toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën, wordt de progressie van de PD-1-behandeling bepaald door te voldoen aan alle volgende criteria:

   1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
   2. Heeft klinische progressie aangetoond na anti-PD-1/L1 mAb-therapie.
   3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.
7. Voor CC-cohort in fase 2a: cervicaal plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom van de cervix dat ten minste één therapielijn heeft gekregen voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte die anti-PD-(L)1-remmer omvatte, en die is gevorderd op of niet getolereerde eerdere standaardtherapie.
8. Voor BTC-cohort in Fase 2a: anti-PD-(L)1-middel-naïef cholangiocarcinoom dat progressie heeft ondergaan of eerdere standaard eerstelijns chemotherapie en tweedelijns gerichte therapie (indien van toepassing) niet verdroeg.
9. Voor CRC-cohort in fase 2a: anti-PD-(L)1-middel-naïef colorectaal adenocarcinoom van Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS) subtype dat is gevorderd op of niet werd verdragen ten minste 2 lijnen eerdere standaardchemotherapie met biologische agentia indien van toepassing (anti-angiogene behandeling met bevacizumab of ziv-aflibercept of ramucirumab, anti-epidermale groeifactorreceptorbehandeling met cetuximab of panitumumab voor KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib voor V600E-mutatiepositieve, anti-HER2-behandeling voor HER2- versterkt, enz.).

10. Adequate hematologische functie en coagulatie gedefinieerd door

    • ANC ≥1500 cellen/μL
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μL
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (er moet aan de criteria worden voldaan zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen in de voorafgaande 2 weken. Deelnemers kunnen een stabiele dosis erytropoëtine krijgen [≥ ongeveer 3 maanden])
    • Internationaal genormaliseerde ratio ≤1,5 ​​bovengrens van normaal (ULN)

11. Adequate lever- en nierfunctie

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN
    • ASAT en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 × ULN; als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤5 × ULN toegestaan.
    • Geschatte creatinineklaring ≥60 ml/minuut volgens de formule van Cockcroft Gault.
12. In staat om alle protocolvereisten, instructies en beperkingen te begrijpen en na te leven.
13. QTcF-interval ≤470 msec op screening-ECG.
14. Normale ejectiefractie (binnen het referentiebereik van de instelling).
15. Geen gelijktijdige antikankerbehandelingen, inclusief experimentele middelen gedurende 5 halfwaardetijden voor niet-biologische middelen en minimaal 4 weken voor alle biologische middelen voorafgaand aan de start van de behandeling.
16. Verdwijning van elke toxiciteit tot maximaal Graad 1 (behalve alopecia en Graad ≤2 neuropathie) voorafgaand aan de start van de behandeling. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen in aanmerking.
17. Voltooiing van radiotherapie (palliatief of curatief) ten minste 14 dagen vóór aanvang van de behandeling met herstel van eventuele toxiciteit tot maximale graad 1. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben.

18. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij ze ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders).
    2. Een WOCBP die binnen 3 dagen na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest heeft en ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis TU2218 of tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis. toediening van pembrolizumab, afhankelijk van wat later komt.

Uitsluiting:

1. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, of pericardiale effusie.
2. Geschiedenis van hart- of aortachirurgie binnen 12 maanden.
3. Instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie; diepe veneuze trombose; arteriële occlusieve ziekte in de afgelopen 12 maanden.
4. Congestief hartfalen van klasse III/IV van de New York Heart Association.
5. Ernstige aritmie of afwijkingen geïdentificeerd door ECG volgens het oordeel van de onderzoeker.
6. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd door systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) tijdens de screeningperiode.
7. Verhoogde troponine I-spiegels (graad 3) bij screening of bekend met aanhoudend verhoogde natriuretische peptiden in de hersenen (0,6 μg/l gedurende de laatste 6 maanden).
8. Gemetastaseerde ziekte naar de hersenen of het centrale zenuwstelsel, carcinomateuze meningitis, massale ongecontroleerde effusies (pleuraal, pericardiaal, peritoneaal) en pulmonale lymfangitis.
9. Bekende voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere aandoeningen die de absorptie van TU2218 kunnen verminderen.
10. Tumor die grote bloedvaten samendrukt of binnendringt of tumorcavitatie die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk zal bloeden.
11. Geschiedenis van ernstige bloedingen. Niet in staat om antistollingstherapie met heparine, heparine met laag molecuulgewicht, vitamine K-antagonisten, plaatjesaggregatieremmers of factor Xa-remmers te stoppen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Matige of ernstige hartklepfunctiestoornis waaronder matige of ernstige klepstenose of regurgitatie.
13. Bewijs of geschiedenis van septumaneurysma, ander hartaneurysma of een aneurysma van de grote bloedvaten.
14. Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn of het risico lopen zwanger te worden tijdens het onderzoek. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (voor vrouwelijke deelnemers een anticonceptiemethode met dubbele barrière, voor mannelijke deelnemers een condoom met zaaddodend middel) of totale onthouding vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis TU2218 of tot ten minste 120 dagen na de laatste toediening van pembrolizumab, afhankelijk van wat later komt.
15. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven
16. Voor fase 1b- en CC-cohort in fase 2a: eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. , CTLA-4, OX-40, CD137), vanwege een irAE.
17. Voor BTC- en CRC-cohorten in fase 2a: eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken (kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd) voorafgaand aan de behandeling.

    Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen in aanmerking. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen in aanmerking.

    Opmerking: als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende zijn hersteld van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voordat met de studie-interventie wordt begonnen.

19. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na het begin van de studiebehandeling of een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis heeft gehad.

    Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).

20. Heeft een levend of levend verzwakt vaccin (bijv. mazelen, bof, rubella of waterpokken) gekregen of is van plan dit te krijgen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel en tijdens deelname aan het onderzoek.

    Opmerking: Toediening van gedode vaccins is toegestaan. Ontvangst van mRNA-vaccin, inclusief vaccin tegen coronavirusziekte-2019 (COVID-19), binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel op dag 1 en tijdens de eerste 2 behandelcycli van de studie is niet toegestaan

21. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

22. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
23. Kreeg eerdere behandeling gericht op de signaalroute van TGF
24. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

25. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar.

    Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de blaas, die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

26. Heeft ernstige overgevoeligheid (graad ≥3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
27. Heeft een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, behalve vitiligo, hypothyreoïdie of verdwenen astma/atopie bij kinderen, waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
28. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
29. Heeft een actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereist.

30. Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-virus (HBV), bekend hepatitis C-virus (HCV), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom-gerelateerde ziekte.

    Opmerking: testen op HBV, HCV en HIV is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

31. Niet in staat of bereid om te stoppen met het gebruik van sterke remmers van cytochroom P450 (CYP)1A2, 2C8 en 3A4, en sterke remmers van P-gP en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) ten minste 8 dagen voorafgaand aan en tijdens de studiebehandeling in alle fase 1b cohorten met dosisescalatie.
32. Niet in staat of niet bereid om het gebruik van maag-pH-verhogende middelen, waaronder protonpompremmers, H2-receptorantagonisten en antacida, ten minste 8 dagen voorafgaand aan en tijdens de studiebehandeling in alle dosisescalatiecohorten van fase 1b te stoppen.
33. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
34. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
35. Bekende geschiedenis of vermoedelijke overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van de klinische studiebehandelingen.
36. Elke andere ernstige medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.