Studie von TU2218 in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Aufnahme:

1. Männlich und weiblich ≥18 Jahre alt
2. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes
3. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
4. ECOG 0 oder 1
5. Kann Kapseln schlucken

6. Für Phase 1b und 2a: histologisch oder zytologisch dokumentierter fortgeschrittener, nicht resezierbarer solider Tumor, für den es keine wirksame Standardtherapie gibt oder der unter vorheriger Standardtherapie fortgeschritten ist oder nicht vertragen wurde. Bei vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb, verabreicht entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien, wird die Progression der PD-1-Behandlung definiert, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
   2. Hat eine klinische Progression nach einer Anti-PD-1/L1-mAb-Therapie gezeigt.
   3. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.
7. Für CC-Kohorte in Phase 2a: zervikales Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Gebärmutterhalses, das mindestens eine Therapielinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten hat, die Anti-PD-(L)1-Inhibitoren umfasste, und die fortgeschritten ist unter oder nicht vertragener vorheriger Standardtherapie.
8. Für die BTC-Kohorte in Phase 2a: Anti-PD-(L)1-Wirkstoff-naives Cholangiokarzinom, das unter vorangegangener Standard-Erstlinien-Chemotherapie und zielgerichteter Zweitlinien-Therapie (falls zutreffend) fortgeschritten ist oder diese nicht vertragen hat.
9. Für CRC-Kohorte in Phase 2a: Anti-PD-(L)1-Wirkstoff-naives kolorektales Adenokarzinom des Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS)-Subtyps, das unter mindestens 2 Linien einer vorherigen Standard-Chemotherapie progredient ist oder diese nicht vertragen hat gegebenenfalls biologische Wirkstoffe (anti-angiogenetische Behandlung mit Bevacizumab oder Ziv-Aflibercept oder Ramucirumab, Behandlung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors mit Cetuximab oder Panitumumab bei KRAS/NRAS/BRAF WT, Encorafenib bei positiver V600E-Mutation, Anti-HER2-Behandlung bei HER2- verstärkt usw.).

10. Angemessene hämatologische Funktion und Gerinnung definiert durch

    • ANC ≥1.500 Zellen/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Kriterien müssen ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein. Die Teilnehmer können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten [≥ etwa 3 Monate])
    • International normalisiertes Verhältnis ≤1,5 ​​Obergrenze des Normalwerts (ULN)

11. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion

    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • AST und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; wenn Lebermetastasen vorhanden sind, dann ist ≤5 × ULN erlaubt.
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥60 ml/Minute gemäß der Formel von Cockcroft Gault.
12. Kann alle Protokollanforderungen, Anweisungen und Einschränkungen verstehen und einhalten.
13. QTcF-Intervall ≤470 ms im Screening-EKG.
14. Normale Ejektionsfraktion (innerhalb des Referenzbereichs der Institution).
15. Keine begleitenden Krebsbehandlungen, einschließlich experimenteller Wirkstoffe für 5 Halbwertszeiten für nicht-biologische Wirkstoffe und mindestens 4 Wochen für alle Biologika vor Beginn der Behandlung.
16. Abklingen jeglicher Toxizität bis maximal Grad 1 (außer Alopezie und Neuropathie Grad ≤ 2) vor Beginn der Behandlung. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrin bedingten UE Grad ≤2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen.
17. Abschluss der Strahlentherapie (palliativ oder kurativ) mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Abklingen jeglicher Toxizität auf maximal Grad 1. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide.

18. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen nach der Pubertät, es sei denn, sie sind seit mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur).
    2. Ein WOCBP, der innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hat und sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von TU2218 oder bis mindestens 120 Tage nach der letzten Verhütungsempfehlung zu folgen Verabreichung von Pembrolizumab, je nachdem, was später eintritt.

Ausschluss:

1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Perikarderguss.
2. Anamnese einer Herz- oder Aortenoperation innerhalb von 12 Monaten.
3. Instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie; tiefe Venenthrombose; arterielle Verschlusskrankheit in den letzten 12 Monaten.
4. Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association.
5. Schwere Arrhythmie oder Anomalien, die durch EKG nach Einschätzung des Ermittlers identifiziert wurden.
6. Unkontrollierte Hypertonie (definiert durch systolischen Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischen Blutdruck ≥100 mmHg) während des Screening-Zeitraums.
7. Erhöhte Troponin-I-Spiegel (Grad 3) beim Screening oder bekanntermaßen anhaltend erhöhte natriuretische Peptide im Gehirn (0,6 μg/l für die letzten 6 Monate).
8. Metastasierende Erkrankung des Gehirns oder zentralen Nervensystems, karzinomatöse Meningitis, massive unkontrollierte Ergüsse (Pleural, Perikard, Peritoneal) und pulmonale Lymphangitis.
9. Bekannte Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen Zuständen, die die Resorption von TU2218 verringern können.
10. Tumor, der große Blutgefäße komprimiert oder in sie eindringt, oder Tumorkavitation, die nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich bluten wird.
11. Anamnese schwerer Blutungen. Unfähigkeit, die Antikoagulationstherapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin, Vitamin-K-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern oder Faktor-Xa-Inhibitoren während der gesamten Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu stoppen.
12. Mittelschwerer oder schwerer Herzklappenfunktionsfehler, einschließlich mittelschwerer oder schwerer Klappenstenose oder Regurgitation.
13. Nachweis oder Anamnese eines Septumaneurysmas, eines anderen Herzaneurysmas oder eines beliebigen Aneurysmas der großen Gefäße.
14. Weibliche Teilnehmerinnen dürfen während der Studie nicht schwanger sein oder Gefahr laufen, schwanger zu werden. Fruchtbare männliche und weibliche Teilnehmer müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer Schwangerschaft (für weibliche Teilnehmer eine Doppelbarriere-Methode der Empfängnisverhütung, für männliche Teilnehmer ein Kondom mit Spermizid) oder eine vollständige Abstinenz vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis zu verwenden mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von TU2218 oder bis mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung von Pembrolizumab, je nachdem, was später eintritt.
15. Weibliche Teilnehmer, die stillen
16. Für Phase 1b und CC-Kohorte in Phase 2a: Abbruch der vorherigen Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z , CTLA-4, OX-40, CD137), aufgrund eines irAE.
17. Für BTC- und CRC-Kohorten in Phase 2a: vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Hat vor der Behandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen (könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen).

    Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 sind teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrin bedingten UE Grad ≤2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen.

    Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.

19. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten oder eine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte gehabt.

    Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.

20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung und während der Teilnahme an der Studie einen lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff (z. B. Masern, Mumps, Röteln oder Windpocken) erhalten oder geplant.

    Hinweis: Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt. Der Erhalt eines mRNA-Impfstoffs, einschließlich des Impfstoffs gegen die Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19), innerhalb von 7 Tagen vor der Arzneimittelverabreichung an Tag 1 und während der ersten 2 Zyklen der Studienbehandlung ist nicht zulässig

21. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

    Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

22. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
23. Vorhergehende Behandlung erhalten, die auf den Signalweg von TGF abzielt
24. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

25. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

    Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

26. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
27. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, mit Ausnahme von Vitiligo, Hypothyreose oder abgeklungenem Asthma / Atopie im Kindesalter, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (dh unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
28. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
29. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert.

30. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich bekannter Vorgeschichte von Hepatitis-B-Virus (HBV), bekanntem Hepatitis-C-Virus (HCV), bekanntem humanem Immunschwächevirus (HIV) oder Krankheit im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom.

    Hinweis: Es sind keine Tests auf HBV, HCV und HIV erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

31. Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung von starken Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C8 und 3A4 und starken Inhibitoren von P-gP und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) mindestens 8 Tage vor und während der Studienbehandlung in allen Phase 1b zu beenden Dosiseskalationskohorten.
32. Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung von Magen-pH-erhöhenden Mitteln, einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida, mindestens 8 Tage vor und während der Studienbehandlung in allen Phase-1b-Dosiseskalationskohorten einzustellen.
33. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten, so dass dies nicht im besten Interesse ist des Teilnehmers zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
34. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
35. Bekannte Vorgeschichte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe der klinischen Studienbehandlungen.
36. Jede andere schwerwiegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde.