Estudo de TU2218 em combinação com pembrolizumabe em pacientes com tumores sólidos avançados

Inclusão:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade
2. Expectativa de vida ≥12 semanas conforme julgado pelo Investigador
3. Doença mensurável conforme definido por RECIST v1.1
4. ECOG 0 ou 1
5. Capaz de engolir cápsulas

6. Para as fases 1b e 2a: tumor sólido irressecável avançado documentado histológica ou citologicamente para o qual não existe terapia padrão eficaz, ou que progrediu ou não tolerou a terapia padrão anterior. Se previamente tratado com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias, a progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Demonstrou progressão clínica após terapia mAb anti-PD-1/L1.
   3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.
7. Para coorte CC na Fase 2a: carcinoma de células escamosas do colo do útero, adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso do colo do útero que recebeu pelo menos uma linha de terapia para doença avançada ou metastática que incluiu inibidor anti-PD-(L)1 e que progrediu em terapia padrão prévia ou não tolerada.
8. Para coorte BTC na Fase 2a: colangiocarcinoma virgem de agente anti-PD-(L)1 que progrediu ou não tolerou quimioterapia padrão de primeira linha anterior e terapia direcionada de segunda linha (conforme aplicável).
9. Para coorte de CRC na Fase 2a: adenocarcinoma colorretal sem agente anti-PD-(L)1 do subtipo Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatélite estável (MSS) que progrediu ou não tolerou pelo menos 2 linhas de quimioterapia padrão anterior com agentes biológicos quando aplicável (tratamento antiangiogênico com bevacizumabe ou ziv-aflibercept ou ramucirumabe, tratamento antirreceptor do fator de crescimento epidérmico com cetuximabe ou panitumumabe para KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenibe para mutação V600E positiva, tratamento anti-HER2 para HER2- amplificado, etc).

10. Função hematológica e coagulação adequadas definidas por

    • ANC ≥1.500 células/μL
    • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (os critérios devem ser atendidos sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores. Os participantes podem estar em dose estável de eritropoietina [≥ aproximadamente 3 meses])
    • Razão normalizada internacional ≤1,5 ​​limite superior do normal (ULN)

11. Função hepática e renal adequada

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
    • AST e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN; se metástases hepáticas estiverem presentes, então ≤5 × LSN é permitido.
    • Depuração de creatinina estimada ≥60 mL/minuto de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault.
12. Capaz de entender e cumprir todos os requisitos, instruções e restrições do protocolo.
13. Intervalo QTcF ≤470 ms no ECG de triagem.
14. Fração de ejeção normal (dentro da faixa de referência da instituição).
15. Nenhum tratamento anticancerígeno concomitante, incluindo agentes experimentais por 5 meias-vidas para agentes não biológicos e um mínimo de 4 semanas para quaisquer biológicos antes do início do tratamento.
16. Resolução de qualquer toxicidade para Grau 1 máximo (exceto alopecia e neuropatia de Grau ≤2) antes do início do tratamento. Os participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal são elegíveis.
17. Conclusão da radioterapia (paliativa ou curativa) pelo menos 14 dias antes do início do tratamento com resolução de qualquer toxicidade até Grau 1 máximo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não precisam de corticosteroides.

18. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) definida como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 1 ano ou sejam cirurgicamente estéreis (histerectomia ou ooforectomia bilateral ou ligadura de trompas).
    2. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e concorde em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de TU2218 ou até pelo menos 120 dias após a última administração de pembrolizumabe, o que vier depois.

Exclusão:

1. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, ou derrame pericárdico.
2. História de cirurgia cardíaca ou aórtica nos últimos 12 meses.
3. Angina pectoris instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática; trombose venosa profunda; doença arterial oclusiva nos últimos 12 meses.
4. Insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association.
5. Arritmia grave ou anormalidades identificadas por ECG de acordo com o julgamento do investigador.
6. Hipertensão não controlada (definida por pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) durante o período de triagem.
7. Níveis elevados de Troponina I (Grau 3) na triagem ou conhecido por ter peptídeo natriurético cerebral persistentemente elevado (0,6 μg/L nos últimos 6 meses).
8. Doença metastática para o cérebro ou sistema nervoso central, meningite carcinomatosa, derrames maciços descontrolados (pleural, pericárdico, peritoneal) e linfangite pulmonar.
9. História conhecida de dificuldade para engolir, má absorção ou outras condições que possam reduzir a absorção de TU2218.
10. Tumor que comprime ou invade grandes vasos sanguíneos ou cavitação tumoral que, na opinião do investigador, provavelmente sangrará.
11. Histórico de sangramento intenso. Incapaz de interromper a terapia de anticoagulação com heparina, heparina de baixo peso molecular, antagonistas da vitamina K, agentes antiplaquetários ou inibidores do fator Xa durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo.
12. Defeito moderado ou grave da função da válvula cardíaca, incluindo estenose ou regurgitação moderada ou grave da válvula.
13. Evidência ou história de aneurisma septal, outro aneurisma cardíaco ou qualquer aneurisma dos vasos principais.
14. As participantes do sexo feminino não devem estar grávidas ou em risco de engravidar durante o estudo. Os participantes férteis de ambos os sexos devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz para evitar a gravidez (para participantes do sexo feminino, um método anticoncepcional de dupla barreira, para os participantes do sexo masculino, um preservativo com espermicida) ou abstinência total desde o momento do consentimento informado até pelo menos 30 dias após a última dose de TU2218 ou até pelo menos 120 dias após a última administração de pembrolizumabe, o que ocorrer depois.
15. Participantes do sexo feminino que estão amamentando
16. Para coorte de Fase 1b e CC na Fase 2a: terapia anterior descontinuada com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo , CTLA-4, OX-40, CD137), devido a um irAE.
17. Para coortes BTC e CRC na Fase 2a: recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti PD-L2 ou um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas (pode considerar um intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta) antes do tratamento.

    Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 são elegíveis. Os participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal são elegíveis.

    Observação: Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou de qualquer complicação da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.

19. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo ou teve um histórico de pneumonite por radiação.

    Observação: os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não precisam de corticosteroides. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).

20. Recebeu ou planejou receber qualquer vacina viva ou viva atenuada (por exemplo, sarampo, caxumba, rubéola ou varicela) dentro de 30 dias antes da administração do primeiro medicamento e durante a participação no estudo.

    Nota: A administração de vacinas mortas é permitida. Não será permitido o recebimento da vacina de mRNA, incluindo a vacina contra a doença de Coronavírus-2019 (COVID-19), dentro de 7 dias antes da administração do medicamento no Dia 1 e durante os 2 primeiros ciclos de tratamento do estudo

21. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

22. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
23. Recebeu tratamento prévio visando a via de sinalização do TGF
24. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

25. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

    Nota: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

26. Apresenta hipersensibilidade grave (grau ≥3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
27. Tem uma doença autoimune ativa ou história de doença autoimune, exceto vitiligo, hipotireoidismo ou asma/atopia infantil resolvida, que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
28. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
29. Tem uma infecção ativa que requer antibioticoterapia sistêmica.

30. Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo história conhecida de vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.

    Observação: Nenhum teste para HBV, HCV e HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.

31. Incapaz ou sem vontade de interromper o uso de inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C8 e 3A4 e inibidores fortes de P-gP e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) pelo menos 8 dias antes e durante o tratamento do estudo em toda a Fase 1b coortes de escalonamento de dose.
32. Incapaz ou relutante em interromper o uso de agentes que elevam o pH gástrico, incluindo inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 e antiácidos pelo menos 8 dias antes e durante o tratamento do estudo em todas as coortes de escalonamento de dose da Fase 1b.
33. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial, ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do participante para participar, na opinião do Investigador responsável pelo tratamento.
34. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
35. História conhecida ou suspeita de hipersensibilidade a qualquer excipiente dos tratamentos do estudo clínico.
36. Qualquer outra condição médica séria que, na opinião do Investigador, impeça a participação segura no estudo.