Изучение TU2218 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с запущенными солидными опухолями

Включение:

1. Мужчины и женщины ≥18 лет
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель по оценке исследователя
3. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
4. ЭКОГ 0 или 1
5. Возможность глотать капсулы

6. Для фазы 1b и 2a: гистологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая нерезектабельная солидная опухоль, для которой не существует эффективной стандартной терапии, или которая прогрессировала на фоне предшествующей стандартной терапии или не переносилась. Если ранее лечили mAb против PD-1/L1, вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии, прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

   1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
   2. Продемонстрировано клиническое прогрессирование после терапии mAb против PD-1/L1.
   3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.
7. Для когорты СС в фазе 2а: плоскоклеточная карцинома шейки матки, аденокарцинома или аденоплоскоклеточная карцинома шейки матки, получившая по крайней мере одну линию терапии распространенного или метастатического заболевания, которая включала ингибитор анти-PD-(L)1, и которая прогрессировала. на или не переносится предшествующей стандартной терапии.
8. Для когорты BTC в фазе 2a: холангиокарцинома, ранее не получавшая анти-PD-(L)1 агента, которая прогрессировала или не переносила стандартную химиотерапию первой линии и таргетную терапию второй линии (если применимо).
9. Для когорты CRC в фазе 2a: колоректальная аденокарцинома подтипа Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS), не получавшая анти-PD-(L)1 агента, которая прогрессировала или не переносила по крайней мере 2 линии предшествующей стандартной химиотерапии с биологические агенты, где это применимо (антиангиогенное лечение бевацизумабом или зив-афлиберцептом или рамуцирумабом, лечение рецепторов эпидермального фактора роста цетуксимабом или панитумумабом для KRAS/NRAS/BRAF WT, энкорафенибом для положительной мутации V600E, лечение анти-HER2 для HER2- усиленный и др.).

10. Адекватная гематологическая функция и коагуляция определяются

    • ANC ≥1500 клеток/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (критерии должны быть соблюдены без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель. Участники могут принимать стабильную дозу эритропоэтина [≥ примерно 3 месяца])
    • Международное нормализованное отношение ≤1,5 ​​верхней границы нормы (ВГН)

11. Адекватная функция печени и почек

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН
    • АСТ и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН; при наличии метастазов в печень допускается ≤5 × ВГН.
    • Расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
12. Способен понимать и соблюдать все требования протокола, инструкции и ограничения.
13. Интервал QTcF ≤470 мсек на скрининговой ЭКГ.
14. Нормальная фракция выброса (в пределах нормы учреждения).
15. Отсутствие сопутствующей противораковой терапии, включая экспериментальные препараты, в течение 5 периодов полураспада для небиологических препаратов и не менее 4 недель для любых биологических препаратов до начала лечения.
16. Разрешение любой токсичности до максимальной степени 1 (за исключением алопеции и невропатии степени ≤2) до начала лечения. Участники с эндокринными НЯ ≤2 степени, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, имеют право на участие.
17. Завершение лучевой терапии (паллиативной или лечебной) по крайней мере за 14 дней до начала лечения с разрешением любой токсичности до максимальной степени 1. Участники должны оправиться от всех токсичностей, связанных с облучением, и им не требуются кортикостероиды.

18. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), определяемая как все женщины после полового созревания, если только они не находятся в постменопаузе не менее 1 года или не являются хирургически бесплодными (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб).
    2. Женщина-женщина-женщина, имеющая отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 3 дней после первого введения исследуемого препарата и соглашающаяся следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы TU2218 или в течение как минимум 120 дней после последней дозы введение пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позднее.

Исключение:

1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга или перикардиальный выпот.
2. История операции на сердце или аорте в течение 12 месяцев.
3. Нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия; тромбоз глубоких вен; артериальная окклюзионная болезнь в течение последних 12 месяцев.
4. Застойная сердечная недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
5. Серьезная аритмия или аномалии, выявленные на ЭКГ по решению исследователя.
6. Неконтролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) в период скрининга.
7. Повышенный уровень тропонина I (степень 3) при скрининге или известное постоянное повышение мозгового натрийуретического пептида (0,6 мкг/л в течение последних 6 месяцев).
8. Метастатическое заболевание головного мозга или центральной нервной системы, карциноматозный менингит, массивные неконтролируемые выпоты (плевральные, перикардиальные, перитонеальные) и легочный лимфангит.
9. Известная история затрудненного глотания, мальабсорбции или других состояний, которые могут снизить абсорбцию TU2218.
10. Опухоль, которая сдавливает или проникает в крупные кровеносные сосуды, или полость опухоли, которая, по мнению исследователя, может привести к кровотечению.
11. В анамнезе сильное кровотечение. Неспособность прекратить антикоагулянтную терапию гепарином, низкомолекулярным гепарином, антагонистами витамина К, антиагрегантами или ингибиторами фактора Ха на протяжении всего исследования и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
12. Умеренный или тяжелый дефект функции сердечного клапана, включая умеренный или тяжелый клапанный стеноз или регургитацию.
13. Доказательства или история аневризмы перегородки, другой аневризмы сердца или любой аневризмы крупных сосудов.
14. Участники женского пола не должны быть беременны или подвергаться риску забеременеть во время исследования. Фертильные участники мужского и женского пола должны согласиться использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, чтобы избежать беременности (для участников женского пола метод двойного барьера контрацепции, для участников мужского пола презерватив со спермицидом) или полное воздержание с момента предоставления информированного согласия до по крайней мере через 30 дней после последней дозы TU2218 или по крайней мере до 120 дней после последнего введения пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позже.
15. Женщины-участницы, кормящие грудью
16. Для когорты фазы 1b и группы CC в фазе 2a: прекращение предшествующей терапии анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, , CTLA-4, OX-40, CD137), из-за irAE.
17. Для когорт BTC и CRC в фазе 2a: получали предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA- 4, ОХ-40, CD137).

18. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель (можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения) до лечения.

    Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 имеют право на участие. Участники с эндокринными НЯ ≤2 степени, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, имеют право на участие.

    Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, участник должен адекватно восстановиться после процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.

19. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения или имел в анамнезе лучевой пневмонит.

    Примечание. Участники должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и им не требуются кортикостероиды. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

20. Получил или планировал получить любую живую или живую аттенуированную вакцину (например, против кори, эпидемического паротита, краснухи или ветряной оспы) в течение 30 дней до первого введения препарата и во время участия в исследовании.

    Примечание. Допускается введение убитых вакцин. Не допускается получение мРНК-вакцины, в том числе вакцины против коронавирусной болезни-2019 (COVID-19), в течение 7 дней до введения препарата в 1-й день и в течение первых 2-х циклов исследуемого лечения.

21. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

    Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

22. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
23. Получил предварительное лечение, нацеленное на сигнальный путь TGF.
24. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения.

25. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

    Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака мочевого пузыря in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.

26. Имеет тяжелую гиперчувствительность (степень ≥3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
27. Имеет активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, за исключением витилиго, гипотиреоза или разрешенной детской астмы/атопии, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
28. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
29. Имеет активную инфекцию, требующую системной антибактериальной терапии.

30. Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая известный в анамнезе вирус гепатита В (ВГВ), известный вирус гепатита С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита.

    Примечание. Тестирование на ВГВ, ВГС и ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.

31. Неспособность или нежелание прекратить использование сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 1A2, 2C8 и 3A4, а также сильных ингибиторов P-gP и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) по крайней мере за 8 дней до и во время исследуемого лечения во всех фазах 1b. когорты повышения дозы.
32. Неспособность или нежелание прекратить использование агентов, повышающих pH желудка, включая ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов и антациды, по крайней мере, за 8 дней до и во время исследуемого лечения во всех когортах фазы 1b с повышением дозы.
33. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не в лучших интересах участника к участию, по мнению лечащего Исследователя.
34. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
35. Известный анамнез или подозрение на гиперчувствительность к любым вспомогательным веществам в клинических исследованиях.
36. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию в исследовании.