Étude du TU2218 en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Inclusion:

1. Homme et femme ≥18 ans
2. Espérance de vie ≥ 12 semaines, selon l'enquêteur
3. Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1
4. ECOG 0 ou 1
5. Capable d'avaler des gélules

6. Pour les phases 1b et 2a : tumeur solide non résécable avancée histologiquement ou cytologiquement documentée pour laquelle il n'existe aucun traitement standard efficace, ou qui a progressé ou n'a pas été toléré par un traitement standard antérieur. En cas de traitement antérieur par un mAb anti-PD-1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies, la progression du traitement de PD-1 est définie par la satisfaction de tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
   2. A démontré une progression clinique après un traitement par mAb anti-PD-1/L1.
   3. La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1.
7. Pour la cohorte CC en phase 2a : carcinome épidermoïde du col de l'utérus, adénocarcinome ou carcinome adénosquameux du col de l'utérus ayant reçu au moins une ligne de traitement pour une maladie avancée ou métastatique comprenant un inhibiteur anti-PD-(L)1, et qui a progressé sous traitement standard antérieur ou non toléré.
8. Pour la cohorte BTC en phase 2a : cholangiocarcinome naïf d'agent anti-PD-(L)1 qui a progressé ou n'a pas été toléré par une chimiothérapie standard de première ligne et une thérapie ciblée de deuxième ligne (le cas échéant).
9. Pour la cohorte de CCR en phase 2a : adénocarcinome colorectal naïf d'agent anti-PD-(L)1 de sous-type Proficient Mismatch Repair (pMMR)/Microsatellite Stable (MSS) qui a progressé ou n'a pas toléré au moins 2 lignes de chimiothérapie standard antérieure avec agents biologiques le cas échéant (traitement anti-angiogénique par bevacizumab ou ziv-aflibercept ou ramucirumab, traitement anti-récepteur du facteur de croissance épidermique par cetuximab ou panitumumab pour KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib pour la mutation V600E positive, traitement anti-HER2 pour HER2- amplifié, etc.).

10. Fonction hématologique et coagulation adéquates définies par

    • NAN ≥1 500 cellules/μL
    • Numération plaquettaire ≥100 000/μL
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les critères doivent être remplis sans transfusion de concentré de globules rouges dans les 2 semaines précédentes. Les participants peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine [≥ environ 3 mois])
    • Rapport normalisé international ≤1,5 ​​limite supérieure de la normale (LSN)

11. Fonction hépatique et rénale adéquate

    • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN
    • AST et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 × LSN est autorisé.
    • Clairance estimée de la créatinine ≥60 mL/minute selon la formule de Cockcroft Gault.
12. Capable de comprendre et de se conformer à toutes les exigences, instructions et restrictions du protocole.
13. Intervalle QTcF ≤ 470 msec sur l'ECG de dépistage.
14. Fraction d'éjection normale (dans la plage de référence de l'établissement).
15. Aucun traitement anticancéreux concomitant, y compris des agents expérimentaux pendant 5 demi-vies pour les agents non biologiques et un minimum de 4 semaines pour tout agent biologique avant le début du traitement.
16. Résolution de toute toxicité jusqu'au grade 1 maximum (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade ≤2) avant le début du traitement. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal sont éligibles.
17. Achèvement de la radiothérapie (palliative ou curative) au moins 14 jours avant le début du traitement avec résolution de toute toxicité jusqu'au grade 1 maximum. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes.

18. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) définie comme toutes les femmes après la puberté, sauf si elles sont ménopausées depuis au moins 1 an ou sont chirurgicalement stériles (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes).
    2. Un WOCBP qui a un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de TU2218 ou jusqu'à au moins 120 jours après la dernière l'administration de pembrolizumab, selon la dernière éventualité.

Exclusion:

1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ou épanchement péricardique.
2. Antécédents de chirurgie cardiaque ou aortique dans les 12 mois.
3. Angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique ; thrombose veineuse profonde; maladie artérielle occlusive au cours des 12 derniers mois.
4. Insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association.
5. Arythmie majeure ou anomalies identifiées par ECG selon le jugement de l'investigateur.
6. Hypertension non contrôlée (telle que définie par une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) pendant la période de dépistage.
7. Niveaux élevés de troponine I (grade 3) lors du dépistage ou connus pour avoir un peptide natriurétique cérébral élevé de manière persistante (0,6 μg / L au cours des 6 derniers mois).
8. Maladie métastatique du cerveau ou du système nerveux central, méningite carcinomateuse, épanchements massifs incontrôlés (pleural, péricardique, péritonéal) et lymphangite pulmonaire.
9. Antécédents connus de difficulté à avaler, de malabsorption ou d'autres conditions susceptibles de réduire l'absorption de TU2218.
10. Tumeur qui comprime ou envahit les principaux vaisseaux sanguins ou la cavitation tumorale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible de saigner.
11. Antécédents d'hémorragie sévère. Incapable d'arrêter le traitement anticoagulant avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire, des antagonistes de la vitamine K, des agents antiplaquettaires ou des inhibiteurs du facteur Xa tout au long de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
12. Anomalie modérée ou grave de la fonction valvulaire cardiaque, y compris sténose ou régurgitation valvulaire modérée ou grave.
13. Preuve ou antécédents d'anévrisme septal, d'autre anévrisme cardiaque ou de tout anévrisme des principaux vaisseaux.
14. Les participantes ne doivent pas être enceintes ou à risque de devenir enceintes pendant l'étude. Les participants masculins et féminins fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pour éviter une grossesse (pour les participantes, une méthode de contraception à double barrière, pour les participants masculins, un préservatif avec spermicide) ou une abstinence totale à partir du moment où ils ont donné leur consentement éclairé jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose de TU2218 ou jusqu'à au moins 120 jours après la dernière administration de pembrolizumab, selon la dernière éventualité.
15. Participantes qui allaitent
16. Pour la cohorte de phase 1b et CC en phase 2a : traitement antérieur interrompu avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. , CTLA-4, OX-40, CD137), en raison d'un irAE.
17. Pour les cohortes BTC et CRC en phase 2a : ont reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines (pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte) avant le traitement.

    Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 sont éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal sont éligibles.

    Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.

19. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou a eu des antécédents de pneumonite radique.

    Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).

20. A reçu ou prévu de recevoir un vaccin vivant ou vivant atténué (par exemple, la rougeole, les oreillons, la rubéole ou la varicelle) dans les 30 jours précédant la première administration du médicament et pendant sa participation à l'étude.

    Remarque : L'administration de vaccins tués est autorisée. La réception du vaccin à ARNm, y compris le vaccin contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), dans les 7 jours précédant l'administration du médicament le jour 1 et pendant les 2 premiers cycles de traitement de l'étude ne sera pas autorisée

21. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

    Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

22. A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
23. A reçu un traitement préalable ciblant la voie de signalisation du TGF
24. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

25. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.

    Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

26. Présente une hypersensibilité sévère (Grade ≥3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
27. A une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune, à l'exception du vitiligo, de l'hypothyroïdie ou de l'asthme/atopie infantile résolu, qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
28. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
29. A une infection active nécessitant une antibiothérapie systémique.

30. Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris des antécédents connus de virus de l'hépatite B (VHB), de virus connu de l'hépatite C (VHC), de virus connu de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise.

    Remarque : Aucun test de dépistage du VHB, du VHC et du VIH n'est requis, sauf si l'autorité sanitaire locale l'exige.

31. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C8 et 3A4, et d'inhibiteurs puissants de la P-gP et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) au moins 8 jours avant et pendant le traitement de l'étude dans toutes les phases 1b cohortes d'escalade de dose.
32. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation d'agents élevant le pH gastrique, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides au moins 8 jours avant et pendant le traitement de l'étude dans toutes les cohortes d'escalade de dose de phase 1b.
33. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire, ou d'autres circonstances qui pourraient confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte que ce n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
34. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
35. Antécédents connus ou suspicion d'hypersensibilité à l'un des excipients des traitements de l'étude clinique.
36. Toute autre condition médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude.