Estudio de TU2218 en combinación con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados

Inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥18 años de edad
2. Esperanza de vida ≥12 semanas según lo juzgado por el investigador
3. Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1
4. ECOG 0 o 1
5. Capaz de tragar cápsulas

6. Para las Fases 1b y 2a: tumor sólido no resecable avanzado documentado histológica o citológicamente para el cual no existe una terapia estándar efectiva, o que ha progresado con la terapia estándar anterior o no la ha tolerado. Si se trató previamente con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias, la progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Ha demostrado progresión clínica después de la terapia con mAb anti-PD-1/L1.
   3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.
7. Para la cohorte CC en Fase 2a: carcinoma de células escamosas de cuello uterino, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso de cuello uterino que ha recibido al menos una línea de terapia para enfermedad avanzada o metastásica que incluía inhibidor anti-PD-(L)1 y que ha progresado en tratamiento estándar previo o no tolerado.
8. Para la cohorte BTC en fase 2a: colangiocarcinoma sin tratamiento previo con agente anti-PD-(L)1 que progresó con o no toleró la quimioterapia de primera línea estándar previa y la terapia dirigida de segunda línea (según corresponda).
9. Para la cohorte de CCR en fase 2a: subtipo de adenocarcinoma colorrectal sin tratamiento previo con agente anti-PD-(L)1 de reparación de desajuste competente (pMMR)/microsatélite estable (MSS) que ha progresado o no ha tolerado al menos 2 líneas de quimioterapia estándar previa con agentes biológicos cuando proceda (tratamiento antiangiogénico con bevacizumab o ziv-aflibercept o ramucirumab, tratamiento antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico con cetuximab o panitumumab para KRAS/NRAS/BRAF WT, encorafenib para mutación V600E positiva, tratamiento anti-HER2 para HER2- amplificado, etc.).

10. Función hematológica adecuada y coagulación definida por

    • RAN ≥1500 células/μL
    • Recuento de plaquetas ≥100 000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores. Los participantes pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina [≥ aproximadamente 3 meses])
    • Relación normalizada internacional ≤1,5 ​​límite superior de la normalidad (LSN)

11. Función hepática y renal adecuada

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
    • AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5 × LSN.
    • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft Gault.
12. Capaz de comprender y cumplir con todos los requisitos, instrucciones y restricciones del protocolo.
13. Intervalo QTcF ≤470 mseg en el ECG de detección.
14. Fracción de eyección normal (dentro del rango de referencia de la institución).
15. Sin tratamientos anticancerígenos concomitantes, incluidos agentes experimentales durante 5 vidas medias para agentes no biológicos y un mínimo de 4 semanas para cualquier producto biológico antes del inicio del tratamiento.
16. Resolución de cualquier toxicidad a Grado 1 máximo (excepto alopecia y neuropatía de Grado ≤2) antes del inicio del tratamiento. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieren tratamiento o reemplazo hormonal son elegibles.
17. Finalización de la radioterapia (paliativa o curativa) al menos 14 días antes del inicio del tratamiento con resolución de cualquier toxicidad al grado máximo 1. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides.

18. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) definida como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 1 año o sean estériles quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas).
    2. Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y acepte seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de TU2218 o hasta al menos 120 días después de la última administración de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

Exclusión:

1. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección o derrame pericárdico.
2. Antecedentes de cirugía cardíaca o aórtica en los últimos 12 meses.
3. Angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática; trombosis venosa profunda; enfermedad arterial oclusiva en los últimos 12 meses.
4. Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association.
5. Arritmia mayor o anomalías identificadas por ECG según el criterio del investigador.
6. Hipertensión no controlada (definida por presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) durante el período de selección.
7. Niveles elevados de troponina I (Grado 3) en la selección o se sabe que tiene péptido natriurético cerebral persistentemente elevado (0.6 μg/L durante los últimos 6 meses).
8. Enfermedad metastásica al cerebro o al sistema nervioso central, meningitis carcinomatosa, derrames masivos no controlados (pleurales, pericárdicos, peritoneales) y linfangitis pulmonar.
9. Antecedentes conocidos de dificultad para tragar, malabsorción u otras condiciones que pueden reducir la absorción de TU2218.
10. Tumor que comprime o invade los principales vasos sanguíneos o cavitación tumoral que, en opinión del investigador, es probable que sangre.
11. Antecedentes de sangrado severo. Incapaz de interrumpir el tratamiento anticoagulante con heparina, heparina de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina K, agentes antiplaquetarios o inhibidores del factor Xa durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Defecto moderado o grave de la función de las válvulas cardíacas, incluida la estenosis o la regurgitación de las válvulas moderadas o graves.
13. Evidencia o antecedentes de aneurisma septal, otro aneurisma cardíaco o cualquier aneurisma de los vasos principales.
14. Las participantes femeninas no deben estar embarazadas o en riesgo de quedar embarazadas durante el estudio. Los participantes masculinos y femeninos fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo para evitar el embarazo (para las participantes femeninas, un método anticonceptivo de doble barrera, para los participantes masculinos, un condón con espermicida) o abstinencia total desde el momento de dar su consentimiento informado hasta al menos 30 días después de la última dosis de TU2218 o hasta al menos 120 días después de la última administración de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.
15. Mujeres participantes que están amamantando
16. Para la cohorte de Fase 1b y CC en Fase 2a: discontinuación de la terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. , CTLA-4, OX-40, CD137), debido a un irAE.
17. Para cohortes de BTC y CRC en Fase 2a: recibieron terapia previa con un agente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 o un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Ha recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas (se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la quinasa u otros medicamentos de vida media corta) antes del tratamiento.

    Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 son elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieren tratamiento o reemplazo hormonal son elegibles.

    Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.

19. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio o ha tenido antecedentes de neumonitis por radiación.

    Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC).

20. Ha recibido o planeó recibir alguna vacuna viva o atenuada viva (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola o varicela) dentro de los 30 días anteriores a la administración del primer fármaco y mientras participaba en el estudio.

    Nota: Se permite la administración de vacunas muertas. No se permitirá la recepción de la vacuna de ARNm, incluida la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco el Día 1 y durante los primeros 2 ciclos del tratamiento del estudio.

21. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

22. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
23. Recibió tratamiento previo dirigido a la vía de señalización de TGF
24. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

25. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

    Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.

26. Tiene hipersensibilidad severa (Grado ≥3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
27. Tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, excepto vitíligo, hipotiroidismo o asma/atopia infantil resuelta, que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
28. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
29. Tiene una infección activa que requiere terapia antibiótica sistémica.

30. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluidos antecedentes conocidos de virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) conocido, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

    Nota: No se requieren pruebas de VHB, VHC y VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

31. No puede o no quiere dejar de usar inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C8 y 3A4, e inhibidores fuertes de P-gP y proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) al menos 8 días antes y durante el tratamiento del estudio en toda la Fase 1b cohortes de escalada de dosis.
32. No poder o no querer dejar de usar agentes que elevan el pH gástrico, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos, al menos 8 días antes y durante el tratamiento del estudio en todas las cohortes de aumento de dosis de fase 1b.
33. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio, u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del participante durante todo el estudio, de modo que no sea lo mejor para él. del participante a participar, a juicio del Investigador tratante.
34. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
35. Antecedentes conocidos o sospecha de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de los tratamientos del estudio clínico.
36. Cualquier otra afección médica grave que, en opinión del investigador, impediría una participación segura en el estudio.