Farmakodynaamisen mallin kehittäminen propofolille vanhemmille aikuisille (DROPLET)

Suonensisäisten anestesia-aineiden anto iäkkäille potilaille edellyttää riittävää titrausta yli- tai aliannostuksesta johtuvien haitallisten vaikutusten välttämiseksi. Vanhemmat potilaat ovat herkempiä samanlaisille propofoliannoksille kuin nuoremmat potilaat. Lisäksi iäkkäiden potilaiden välillä on laajaa yksilöiden välistä vaihtelua, mikä selittäisi myös erilaiset vasteet samalle lääkeannokselle. Tämä vaihtelu olisi toissijaista samanaikaisten sairauksien ja fysiologisen iän erojen vuoksi, toisin kuin kronologisessa iässä, mikä ei selitä eroja, jotka havaitaan näiden potilaiden vasteena anestesia-aineille.

Yksi tapa, jolla eri potilaiden anestesia-annoksia on yritetty tehdä vertailukelpoisiksi, on sellaisten mallien käyttö, jotka ennustavat, mikä infuusionopeus vaaditaan tietyn pitoisuuden ylläpitämiseksi lääkkeen vaikutuskohdassa. Propofolin vaikutuskohdan pitoisuuden (Ce) ja tietyn vaikutuksen välinen suhde voidaan esittää farmakodynaamisilla (PD) malleilla. Äskettäin Eleveld et ai. loi farmakokineettis-farmakodynaamisen (PKPD) mallin suonensisäisen propofolin antamiseksi laajan ikäisille potilaille, mukaan lukien vastasyntyneet vanhemmille potilaille. Tässä mallissa käytetty farmakodynaaminen parametri oli kuitenkin BIS-indeksi, jonka käyttöä vanhemmilla aikuisilla on kyseenalaistettu. Lisäksi tämän PD-mallin luomiseen osallistui vain 3 yli 70-vuotiasta potilasta, joten tämän ikäryhmän aliedustus mallin rakentamisessa voi vaikuttaa mallin suorituskykyyn, mikä vaikeuttaa entisestään vaikutusten ennustamista oikein tässä populaatiossa.

Anestesialääkkeillä on haluttu hypnoottinen vaikutus aivoihin. Aivojen sähköistä toimintaa voidaan seurata non-invasiivisesti tallentamalla sähköpotentiaali kallon pinnalle elektrodien avulla. Anestesia-aineiden antamisen yhteydessä havaitut elektroenkefalografiset (EEG) muutokset ovat yleensä systemaattisia eri potilailla. Näitä on kuvattu ja niitä on käytetty anestesian "syvyyden" tai hypnoosin eri vaiheiden tunnistamiseen. Lisäksi EEG-signaalin esittäminen spektrogrammin avulla on helpottanut näiden tietojen sisällyttämistä kaupallisiin EEG-monitoreihin, jotka aiemmin sisälsivät vain pitkälle prosessoituja indeksejä, kuten BIS.

Propofolilla anestesian ylläpitoon kuvatun spektrogrammin EEG-kuvioissa alfa- (8-12 Hz) ja delta (1-4 Hz) värähtelyt erottuvat. Alfavärähtelyjen voima kuitenkin vähenee iän myötä ja muiden ikään liittyvien muutosten, kuten kognitiivisten kykyjen heikkenemisen, lisääntyneiden liitännäissairauksien ja aivojen haavoittuvuuden myötä. Siksi propofolin annostelumme ohjaaminen alfa-dominanssimallin saavuttamisen perusteella näyttää olevan vaikeaa tässä ikääntyneessä populaatiossa.

Tämän työn yleisenä tavoitteena on rakentaa PKPD-malli, joka käyttää Eleveld-mallin farmakokineettisiä parametreja ja uusia farmakodynaamisia parametreja, jotka on johdettu frontaalisesta EEG:stä yli 65-vuotiaalle väestölle. Hypoteesimme on, että tällä uudella farmakodynaamisella parametrilla modifioitu Eleveld PKPD -malli ennustaa paremmin propofolin hypnoottisen vaikutuksen kuin alkuperäinen Eleveld PKPD -malli yli 65-vuotiailla aikuispotilailla.

Propofolin PKPD-mallin luominen yli 65-vuotiaalle väestölle mahdollistaisi tämän lääkkeen paremman titrauksen, jotta vältetään mahdolliset haitalliset vaikutukset, jotka johtuvat sen ali- tai yliannostuksesta.