Perittyjen verkkokalvon dystrofioiden mekanismit koko genomin sekvensointia ja in vitro- ja in vivo -malleja käyttäen
"Perittyjen verkkokalvon dystrofioiden geneettisen puuttuvan vaihtelun ja patogeneettisten mekanismien ymmärtäminen käyttämällä koko genomin sekvensointia sekä in vitro- ja in vivo -malleja"
Perinnölliset verkkokalvon dystrofiat (IRD), jotka ovat suuri joukko heterogeenisiä ja harvinaisia sairauksia, voivat johtaa peruuttamattomaan kahdenväliseen näönmenetykseen ja sokeuteen. IRD:n geneettisten perusteiden karakterisointi auttaa ymmärtämään verkkokalvovaurion kehittymisen taustalla olevaa patogeneesiä. Huolimatta sairauksia aiheuttavien geenien molekyylitunnistuksen edistymisestä, ratkaisemattomat IRD:t muodostavat noin 40 % kaikista tapauksista.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on ratkaista puuttuva periytyvyys IRD:ssä käyttämällä koko genomin sekvensointia (WGS) geneettisten syiden tunnistamiseksi kliinisesti hyvin karakterisoiduilla potilailla, joilla ei ole molekyylidiagnoosia.
Verkkokalvon toiminnan kehittämisessä tai ylläpidossa vaikuttavien uusien geenien tunnistaminen johtaa uusien hoitomenetelmien kehittämiseen ja edistää nopeampaa diagnoosia ja potilaan hoidon parantamista.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
IRD-taudit ovat harvinaisia hermostoa rappeuttavia ja geneettisesti heterogeenisia tiloja, joilla on laaja kirjo esitysmuotoja, jopa saman perheen sairaiden jäsenten keskuudessa. Näillä häiriöillä on suuri joukko fenotyyppejä, joilla on merkittävää päällekkäisyyttä ja jotka voidaan jakaa laajasti kolmeen pääryhmään: ne, jotka vaikuttavat pääasiallisesti periferiaan, kuten retinitis pigmentosa (RP) ja koroideremia; ne, joihin liittyy pääasiassa makula, jotka tunnetaan nimellä "makula" tai "keskusdystrofia"; ja ne, jotka vaikuttavat sekä keskustaan että reunaan, kuten nähdään kartio-sauva- tai sauva-kartiodystrofioissa. Yhdessä IRD:n ilmaantuvuus on 1:2000, mikä vaikuttaa noin. 2 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti ja potilaat ovat asteittain näkövammaisia. Sairastuneita yksilöitä voidaan seurata näöntarkkuusmittauksilla, näkökentän arvioinnilla, elektroretinografiatallennuksilla (ERG), rakennekuvauksella autofluoresenssilla, spektrialueen optisella koherenssitomografialla (OCT) ja OCT-angiografialla. Vaikka tarkka kliininen diagnoosi voidaan saavuttaa näillä innovatiivisilla ja ei-invasiivisilla työkaluilla, geneettinen testaus on tarpeen tietyn fenotyypin vahvistamiseksi, ja segregaatioanalyysi voi käsitellä perinnöllisyysmallia. Geenien löytämisen lähestymistavat selvensivät, että noin 280 erilaisen geenin mutaatiot, jotka osallistuvat silmien kehitykseen, valoreseptoreiden eloonjäämiseen, valotransduktiomekanismeihin, retinoidikiertoon, verkkokalvon entsymaattiseen toimintaan tai solurakenteeseen, ovat vastuussa näistä rappeuttavista sairauksista (RetNet. Saatavilla osoitteessa: https://sph.uth.edu/retnet/), ja periytymismalli voi olla autosomaalinen dominantti, resessiivinen tai X-linkitetty.
Geneettisen/genomisen diagnoosin onnistumisasteen parantamiseksi on tutkittu uusia sekvensointitekniikoita alkaen monigeenipaneeleihin keskittyvästä kohdistetusta sekvensoinnista koko eksomin sekvensointiin (WES) ja koko genomin sekvensointiin (WGS). IRD:iden geneettisen heterogeenisyyden vuoksi kliinisen ja molekyylidiagnoosin yhteensopivuus on välttämätön tavoite fenotyypin karakterisoimiseksi tarkasti ja terapeuttisesti hyödyllisten strategioiden mahdollisuuden lisäämiseksi.
Suuri haaste on uusien sairauksia koodaavien geenien tunnistaminen. Tämä äärimmäinen geneettinen heterogeenisyys aiheuttaa noin 30 % molekyylidiagnoosin havaitsemisen epäonnistumisesta. WES:n tai WGS:n tutkimisen ansiosta geenien löytämiselle avautuu laajempia ikkunoita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Rome, Italia, 00161
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on verkkokalvon ja näköhermon dystrofia, jonka epäillään olevan perinnöllistä.
- Probands, jonka kliininen seuranta on kestänyt vähintään 12 kuukautta.
- Potilaat, joilla on epäselvä molekyylidiagnoosi molekyyligeneettisillä testeillä diagnosoidun patologian tähän mennessä tunnettujen geenien varalta.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla ei ole todistettua geneettistä alkuperää olevaa kliinistä diagnoosia.
- Potilaat, joiden vanhempien tai toisen asteen sukulaisten näytteitä ei ole saatavilla.
- Potilaat, jotka kieltäytyvät saamasta tietoa saaduista geneettisistä tuloksista, mukaan lukien satunnaiset kliinisesti merkitykselliset, validoidut ja potilaan itsensä ja/tai hänen perheenjäsentensä kannalta toimintakelpoiset.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
FB_001
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_002
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_003
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_004
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_005
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_006
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_007
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_008
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_009
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0010
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0011
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0012
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0013
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0014
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0015
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0016
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0017
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0018
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0019
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0020
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0021
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0022
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0023
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0024
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0025
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0026
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0027
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0028
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0029
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
|
FB_0030
Todennäköisyys, johon IRD vaikuttaa, ja sairaat ja/tai sairaat sukulaiset ilman molekyylidiagnoosia.
|
Koko genomin sekvensointi suoritetaan potilaille, joiden testi oli negatiivinen kohdennetun uudelleensekvensoinnin ja/tai kliinisen eksomin sekvensoinnin suhteen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geneettisesti puuttuvien patogeneettisten varianttien ymmärtäminen IRD:ssä
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
Kliinisen fenotyypin aiheuttavien geneettisten varianttien tunnistaminen
|
kaksi vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geenilöytö IRD:ssä
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
IRD:stä vastuussa olevien uusien sairausgeenien tunnistaminen.
|
kaksi vuotta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Äskettäin tunnistettujen varianttien patogeenisuuden arviointi toiminnallisilla tutkimuksilla.
Aikaikkuna: kolme vuotta
|
Uusien varianttien toiminnallinen karakterisointi in vivo ja in vitro -malleilla
|
kolme vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ISS20-5656c541c257
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .