Meccanismi delle distrofie retiniche ereditarie utilizzando il sequenziamento dell'intero genoma e modelli in vitro e in vivo

Le IRD sono rare condizioni neurodegenerative e geneticamente eterogenee con un ampio spettro di presentazioni, anche tra i membri affetti della stessa famiglia. Questi disturbi presentano una vasta gamma di fenotipi con sovrapposizione significativa, che possono essere ampiamente suddivisi in tre gruppi principali: quelli che interessano principalmente la periferia come la retinite pigmentosa (RP) e la coroideremia; quelli che coinvolgono principalmente la macula, noti come distrofie "maculari" o "centrali"; e quelli che interessano sia il centro che la periferia come si osserva nelle distrofie cono-bastoncino o bastoncello-cono. Collettivamente, gli IRD hanno un'incidenza di 1:2000, con un impatto di ca. 2 milioni di persone in tutto il mondo e i pazienti sono progressivamente ipovedenti. Gli individui affetti possono essere seguiti da misurazioni dell'acuità visiva, valutazioni del campo visivo, registrazioni elettroretinografiche (ERG), imaging strutturale con autofluorescenza, tomografia a coerenza ottica nel dominio spettrale (OCT) e angiografia OCT. Sebbene questi strumenti innovativi e non invasivi possano raggiungere una diagnosi clinica accurata, è necessario eseguire test genetici per confermare un fenotipo specifico e l'analisi di segregazione può affrontare il modello di ereditarietà. Gli approcci di scoperta genica hanno chiarito che le mutazioni di circa 280 diversi geni coinvolti nello sviluppo degli occhi, nella sopravvivenza dei fotorecettori, nei meccanismi di fototrasduzione, nel ciclo dei retinoidi, nella funzione enzimatica retinica o nella struttura cellulare sono responsabili di queste malattie degenerative (RetNet. Disponibile su: https://sph.uth.edu/retnet/) e il modello di ereditarietà può essere autosomico dominante, recessivo o legato all'X.

Per migliorare il tasso di successo della diagnosi genetica/genomica, sono state esplorate nuove tecnologie di sequenziamento, a partire dal sequenziamento mirato incentrato su pannelli multigenici fino al sequenziamento dell'intero esoma (WES) e al sequenziamento dell'intero genoma (WGS). A causa dell'eterogeneità genetica delle IRD, la congruenza della diagnosi clinica e molecolare è un obiettivo necessario per caratterizzare esattamente il fenotipo e aumentare la possibilità di strategie terapeuticamente vantaggiose.

Una sfida importante consiste nell'identificare nuovi geni che codificano per le malattie. Questa estrema eterogeneità genetica rappresenta circa il 30% del fallimento del rilevamento della diagnosi molecolare. Con la possibilità di studiare WES o WGS, si aprono finestre più ampie per la scoperta dei geni.