Механизмы наследственных дистрофий сетчатки с использованием полногеномного секвенирования и моделей in vitro и in vivo

ИРЗ представляют собой редкие нейродегенеративные и генетически гетерогенные состояния с широким спектром проявлений, даже среди пораженных членов одной семьи. Эти заболевания демонстрируют широкий спектр фенотипов со значительным перекрытием, которые можно в целом разделить на три основные группы: заболевания, в основном поражающие периферию, такие как пигментный ретинит (РП) и хороидеремия; те, которые в первую очередь затрагивают макулу, известные как «макулярные» или «центральные» дистрофии; и те, которые поражают как центр, так и периферию, как это наблюдается при дистрофиях палочек-колбочек или палочек-колбочек. В совокупности ИРЗ имеют заболеваемость 1: 2000, затрагивая ок. 2 миллиона человек во всем мире и пациенты с прогрессирующим нарушением зрения. Зараженные лица могут отслеживаться с помощью измерения остроты зрения, оценки поля зрения, записи электроретинографии (ЭРГ), структурной визуализации с аутофлуоресценцией, оптической когерентной томографии в спектральной области (ОКТ) и ОКТ-ангиографии. Хотя с помощью этих инновационных и неинвазивных инструментов можно поставить точный клинический диагноз, генетическое тестирование необходимо для подтверждения конкретного фенотипа, а сегрегационный анализ может выявить характер наследования. Подходы к открытию генов показали, что за эти дегенеративные заболевания ответственны мутации около 280 различных генов, участвующих в развитии глаз, выживании фоторецепторов, механизмах фототрансдукции, ретиноидном цикле, ферментативной функции сетчатки или клеточной структуре (RetNet. Доступно по адресу: https://sph.uth.edu/retnet/), а тип наследования может быть аутосомно-доминантным, рецессивным или сцепленным с Х-хромосомой.

Чтобы повысить вероятность успеха генетической/геномной диагностики, были изучены новые технологии секвенирования, начиная от целевого секвенирования, ориентированного на мультигенные панели, и заканчивая секвенированием всего экзома (WES) и секвенированием всего генома (WGS). Из-за генетической гетерогенности ИРЗ совпадение клинического и молекулярного диагноза является необходимой целью для точного определения фенотипа и повышения вероятности терапевтически выгодных стратегий.

Основная задача состоит в идентификации новых генов, кодирующих заболевания. На эту крайнюю генетическую гетерогенность приходится около 30% неудачных попыток молекулярной диагностики. С возможностью исследования WES или WGS открываются более широкие окна для открытия генов.