Mekanismer för nedärvda retinala dystrofier med användning av helgenomsekvensering och in vitro- och in vivo-modeller
"Förstå genetisk saknad variabilitet och patogenetiska mekanismer för nedärvda retinala dystrofier med hjälp av helgenomsekvensering och in vitro- och in vivo-modeller"
Ärftliga retinala dystrofier (IRDs), en stor grupp av heterogena och sällsynta sjukdomar, kan resultera i irreversibel bilateral synförlust och blindhet. Att karakterisera de genetiska baserna för IRD kommer att hjälpa till att förstå patogenesen som ligger till grund för utvecklingen av näthinneskada. Trots framstegen inom molekylär identifiering av gener som orsakar sjukdomar, utgör olösta IRDs cirka 40 % av alla fall.
Målet med denna studie är att lösa saknad ärftlighet i IRD med hjälp av helgenomsekvensering (WGS) för att identifiera de genetiska orsakerna hos kliniskt välkarakteriserade patienter utan en molekylär diagnos.
Identifieringen av nya gener som har en roll i utvecklingen eller upprätthållandet av retinal funktion kommer att leda till utvecklingen av nya terapeutiska metoder och kommer att gynna en snabbare diagnos och förbättring av patienthanteringen.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
IRDs är sällsynta neurodegenerativa och genetiskt heterogena tillstånd med ett brett spektrum av presentationer, även bland drabbade medlemmar av samma familj. Dessa störningar uppvisar ett stort antal fenotyper med betydande överlappning, som i stort sett kan delas in i tre huvudgrupper: de som huvudsakligen påverkar periferin såsom retinitis pigmentosa (RP) och choroideremi; de som i första hand involverar gula fläcken, kända som "makula" eller "centrala" dystrofier; och de som påverkar både centrum och periferin som ses vid kon-stav- eller stav-kon-dystrofier. Sammantaget har IRDs en incidens på 1:2000, vilket påverkar ca. 2 miljoner människor världen över och patienter är progressivt synskadade. Drabbade individer kan följas upp genom mätningar av synskärpa, synfältsutvärderingar, elektroretinografiinspelningar (ERG), strukturell avbildning med autofluorescens, spektraldomän optisk koherenstomografi (OCT) och OCT-angiografi. Även om en korrekt klinisk diagnos kan uppnås med dessa innovativa och icke-invasiva verktyg, är genetiska tester nödvändiga för att bekräfta en specifik fenotyp, och segregationsanalys kan ta itu med arvsmönstret. Genupptäcktsmetoder klargjorde att mutationer av cirka 280 olika gener involverade i ögonutveckling, fotoreceptoröverlevnad, fototransduktionsmekanismer, retinoidcykel, retinal enzymfunktion eller cellstruktur är ansvariga för dessa degenerativa sjukdomar (RetNet. Tillgängligt på: https://sph.uth.edu/retnet/) och arvsmönstret kan vara autosomalt dominant, recessivt eller X-länkat.
För att förbättra framgångsgraden för genetisk/genomisk diagnos har nya sekvenseringstekniker utforskats, med start från riktad sekvensering fokuserad på multigenpaneler till hel exomesekvensering (WES) och sekvensering av hela genomet (WGS). På grund av den genetiska heterogeniteten hos IRD är kongruensen av klinisk och molekylär diagnos ett nödvändigt mål för att karakterisera exakt fenotypen och för att öka chansen för terapeutiskt fördelaktiga strategier.
En stor utmaning består i att identifiera nya gener som kodar för sjukdomarna. Denna extrema genetiska heterogenitet står för cirka 30 % av detektionsfelet vid molekylär diagnos. Med möjligheten att undersöka WES eller WGS öppnas bredare fönster för genupptäckt.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Rome, Italien, 00161
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med retinal och synnervsdystrofi av misstänkt ärftlig natur.
- Proband med klinisk uppföljning på minst 12 månader.
- Patienter med en tveksam molekylär diagnos med hjälp av molekylärgenetiska tester för de gener som hittills är kända för den diagnostiserade patologin.
Exklusions kriterier:
- Patienter med en klinisk diagnos utan bevisat genetiskt ursprung.
- Patienter vars föräldrars eller andra gradens anhörigas prover inte finns tillgängliga.
- Patienter som vägrar att bli informerade om de genetiska resultaten som erhållits, inklusive tillfälliga kliniskt relevanta, validerade och handlingsbara för patienten själv och/eller hans familj.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
FB_001
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_002
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_003
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_004
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_005
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_006
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_007
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_008
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_009
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0010
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0011
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0012
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0013
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0014
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0015
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0016
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0017
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0018
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0019
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0020
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0021
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0022
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0023
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0024
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0025
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0026
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0027
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0028
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0029
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
|
FB_0030
Proband påverkad av IRD och drabbade och/eller opåverkade släktingar utan molekylär diagnos.
|
Helgenomsekvensering kommer att utföras på patienter vars test var negativt för den riktade återsekvenseringen och/eller klinisk exomsekvensering.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förstå genetiska saknade patogenetiska varianter i IRD
Tidsram: två år
|
Identifiering av genetiska varianter som orsakar den kliniska fenotypen
|
två år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Genupptäckt i IRD
Tidsram: två år
|
Identifiering av nya sjukdomsgener som är ansvariga för IRD.
|
två år
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bedömning av patogeniciteten hos de nyligen identifierade varianterna genom funktionella studier.
Tidsram: tre år
|
Funktionell karakterisering av nya varianter med in vivo och in vitro modeller
|
tre år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ISS20-5656c541c257
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .