Mechanismen vererbter Netzhautdystrophien unter Verwendung der Gesamtgenomsequenzierung sowie in-vitro- und in-vivo-Modellen

IRDs sind seltene neurodegenerative und genetisch heterogene Erkrankungen mit einem breiten Spektrum von Präsentationen, sogar bei betroffenen Mitgliedern derselben Familie. Diese Erkrankungen weisen eine große Bandbreite von Phänotypen mit erheblichen Überschneidungen auf, die grob in drei Hauptgruppen unterteilt werden können: solche, die hauptsächlich die Peripherie betreffen, wie Retinitis pigmentosa (RP) und Choroiderämie; diejenigen, die hauptsächlich die Makula betreffen, bekannt als „makuläre“ oder „zentrale“ Dystrophien; und solche, die sowohl das Zentrum als auch die Peripherie betreffen, wie es bei Zapfen-Stäbchen- oder Stäbchen-Zapfen-Dystrophien zu sehen ist. Insgesamt haben IRDs eine Inzidenz von 1:2000, was ca. 2 Millionen Menschen weltweit und Patienten werden zunehmend sehbehindert. Betroffene Personen können durch Visusmessungen, Gesichtsfeldauswertungen, Elektroretinographie-Ableitungen (ERG), strukturelle Bildgebung mit Autofluoreszenz, spektrale optische Kohärenztomographie (OCT) und OCT-Angiographie nachuntersucht werden. Obwohl mit diesen innovativen und nicht-invasiven Instrumenten eine genaue klinische Diagnose erreicht werden kann, sind Gentests erforderlich, um einen bestimmten Phänotyp zu bestätigen, und eine Segregationsanalyse kann das Vererbungsmuster ansprechen. Genforschungsansätze stellten klar, dass Mutationen von etwa 280 verschiedenen Genen, die an der Augenentwicklung, dem Überleben von Photorezeptoren, Phototransduktionsmechanismen, dem Retinoidzyklus, der enzymatischen Funktion der Netzhaut oder der Zellstruktur beteiligt sind, für diese degenerativen Erkrankungen verantwortlich sind (RetNet. Verfügbar unter: https://sph.uth.edu/retnet/) und das Vererbungsmuster kann autosomal-dominant, rezessiv oder X-chromosomal sein.

Um die Erfolgsrate der genetischen/genomischen Diagnose zu verbessern, wurden neue Sequenzierungstechnologien erforscht, angefangen bei der gezielten Sequenzierung, die sich auf Multigen-Panels konzentriert, bis hin zur Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) und der Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS). Aufgrund der genetischen Heterogenität von IRDs ist die Übereinstimmung von klinischer und molekularer Diagnostik ein notwendiges Ziel, um den Phänotyp exakt zu charakterisieren und die Chance auf therapeutisch sinnvolle Strategien zu erhöhen.

Eine große Herausforderung besteht darin, neue Gene zu identifizieren, die für die Krankheiten kodieren. Diese extreme genetische Heterogenität macht etwa 30 % des Nachweisversagens der molekularen Diagnostik aus. Mit der Möglichkeit, WES oder WGS zu untersuchen, werden weitere Fenster für die Genentdeckung geöffnet.