Mechanismen van overgeërfde netvliesdystrofieën met behulp van sequentiebepaling van het hele genoom en in vitro en in vivo modellen
"Genetische ontbrekende variabiliteit en pathogenetische mechanismen van erfelijke netvliesdystrofieën begrijpen met behulp van sequentiebepaling van het hele genoom en in vitro en in vivo modellen"
Erfelijke retinale dystrofieën (IRD's), een grote groep heterogene en zeldzame aandoeningen, kunnen leiden tot onomkeerbaar bilateraal gezichtsverlies en blindheid. Het karakteriseren van de genetische basis van IRD's zal helpen om de pathogenese te begrijpen die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van netvliesbeschadiging. Ondanks de vooruitgang in de moleculaire identificatie van genen die ziekten veroorzaken, vormen onopgeloste IRD's ongeveer 40% van alle gevallen.
Het doel van deze studie is om de ontbrekende erfelijkheidsgraad bij IRD op te lossen met behulp van volledige genoomsequencing (WGS) om de genetische oorzaken te identificeren bij klinisch goed gekarakteriseerde patiënten zonder een moleculaire diagnose.
De identificatie van nieuwe genen die een rol spelen bij de ontwikkeling of instandhouding van de netvliesfunctie zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen en zal een snellere diagnose en verbetering van het patiëntenbeheer bevorderen.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
IRD's zijn zeldzame neurodegeneratieve en genetisch heterogene aandoeningen met een breed spectrum aan presentaties, zelfs bij getroffen leden van dezelfde familie. Deze aandoeningen vertonen een groot aantal fenotypes met aanzienlijke overlap, die grofweg in drie hoofdgroepen kunnen worden verdeeld: die welke voornamelijk de periferie aantasten, zoals retinitis pigmentosa (RP) en choroideremia; die waarbij voornamelijk de macula betrokken is, bekend als 'maculaire' of 'centrale' dystrofieën; en degenen die zowel het centrum als de periferie aantasten, zoals te zien is bij kegel-staaf- of staaf-kegeldystrofieën. Gezamenlijk hebben IRD's een incidentie van 1:2000, met een impact van ongeveer. Wereldwijd zijn er 2 miljoen mensen en patiënten zijn in toenemende mate slechtziend. Getroffen personen kunnen worden gevolgd door gezichtsscherptemetingen, gezichtsveldevaluaties, elektroretinografie-opnamen (ERG), structurele beeldvorming met autofluorescentie, spectrale domein optische coherentietomografie (OCT) en OCT-angiografie. Hoewel met deze innovatieve en niet-invasieve hulpmiddelen een nauwkeurige klinische diagnose kan worden gesteld, zijn genetische tests nodig om een specifiek fenotype te bevestigen en kan segregatieanalyse het overervingspatroon aanpakken. Benaderingen voor het ontdekken van genen verduidelijkten dat mutaties van ongeveer 280 verschillende genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de ogen, de overleving van de fotoreceptor, de fototransductiemechanismen, de retinoïdecyclus, de enzymatische functie van het netvlies of de celstructuur verantwoordelijk zijn voor deze degeneratieve ziekten (RetNet. Beschikbaar op: https://sph.uth.edu/retnet/) en het overervingspatroon kan autosomaal dominant, recessief of X-gebonden zijn.
Om het slagingspercentage van genetische / genomische diagnose te verbeteren, zijn nieuwe sequencing-technologieën onderzocht, gaande van gerichte sequencing gericht op multigen-panels tot whole exome sequencing (WES) en sequencing van het volledige genoom (WGS). Vanwege de genetische heterogeniteit van IRD's is de congruentie van klinische en moleculaire diagnose een noodzakelijk doel om het fenotype precies te karakteriseren en om de kans op therapeutisch gunstige strategieën te vergroten.
Een grote uitdaging bestaat uit het identificeren van nieuwe genen die coderen voor de ziekten. Deze extreme genetische heterogeniteit is verantwoordelijk voor ongeveer 30% van het falen van de detectie van moleculaire diagnose. Met de mogelijkheid om WES of WGS te onderzoeken, worden er bredere vensters geopend voor het ontdekken van genen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Rome, Italië, 00161
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met retinale en oogzenuwdystrofie van vermoedelijke erfelijke aard.
- Probands met klinische follow-up van ten minste 12 maanden.
- Patiënten met een onduidelijke moleculaire diagnose door middel van moleculair-genetische tests voor de tot nu toe bekende genen voor de gediagnosticeerde pathologie.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een klinische diagnose zonder bewezen genetische oorsprong.
- Patiënten van wie de monsters van ouders of tweedegraads familieleden niet beschikbaar zijn.
- Patiënten die weigeren geïnformeerd te worden over de verkregen genetische resultaten, ook incidenteel klinisch relevant, gevalideerd en bruikbaar voor de patiënt zelf en/of zijn familie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
FB_001
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_002
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_003
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_004
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_005
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_006
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_007
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_008
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_009
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0010
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0011
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0012
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0013
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0014
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0015
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0016
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0017
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0018
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0019
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0020
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0021
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0022
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0023
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0024
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0025
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0026
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0027
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0028
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0029
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
|
FB_0030
Proband getroffen door IRD en getroffen en/of niet-aangedane familieleden zonder moleculaire diagnose.
|
Sequentiebepaling van het hele genoom zal worden uitgevoerd bij patiënten bij wie de test negatief was voor de gerichte resequencing en/of klinische exoomsequencing.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Inzicht in genetisch ontbrekende pathogenetische varianten in IRD
Tijdsspanne: twee jaar
|
Identificatie van genetische varianten die het klinische fenotype veroorzaken
|
twee jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Genontdekking in IRD
Tijdsspanne: twee jaar
|
Identificatie van nieuwe ziektegenen die verantwoordelijk zijn voor IRD.
|
twee jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beoordeling van de pathogeniteit van de nieuw geïdentificeerde variant(en) door middel van functionele studies.
Tijdsspanne: drie jaar
|
Functionele karakterisatie van nieuwe varianten door in vivo en in vitro modellen
|
drie jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- ISS20-5656c541c257
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .