Mecanismos de las distrofias retinales hereditarias utilizando la secuenciación del genoma completo y modelos in vitro e in vivo

Las IRD son condiciones neurodegenerativas raras y genéticamente heterogéneas con un amplio espectro de presentaciones, incluso entre los miembros afectados de la misma familia. Estos trastornos exhiben una amplia gama de fenotipos con una superposición significativa, que se pueden dividir ampliamente en tres grupos principales: los que afectan principalmente a la periferia, como la retinitis pigmentosa (RP) y la coroideremia; las que afectan principalmente a la mácula, conocidas como distrofias 'maculares' o 'centrales'; y las que afectan tanto al centro como a la periferia, como se observa en las distrofias de conos y bastones. Colectivamente, los IRD tienen una incidencia de 1:2000, impactando aprox. 2 millones de personas en todo el mundo y los pacientes tienen una discapacidad visual progresiva. Las personas afectadas pueden ser objeto de seguimiento mediante mediciones de la agudeza visual, evaluaciones del campo visual, registros de electrorretinografía (ERG), imágenes estructurales con autofluorescencia, tomografía de coherencia óptica (OCT) de dominio espectral y angiografía por OCT. Aunque se puede llegar a un diagnóstico clínico preciso con estas herramientas innovadoras y no invasivas, las pruebas genéticas son necesarias para confirmar un fenotipo específico, y el análisis de segregación puede abordar el patrón de herencia. Los enfoques de descubrimiento de genes aclararon que las mutaciones de aproximadamente 280 genes diferentes involucrados en el desarrollo de los ojos, la supervivencia de los fotorreceptores, los mecanismos de fototransducción, el ciclo de los retinoides, la función enzimática de la retina o la estructura celular son responsables de estas enfermedades degenerativas (RetNet. Disponible en: https://sph.uth.edu/retnet/) y el patrón de herencia puede ser autosómico dominante, recesivo o ligado al cromosoma X.

Para mejorar la tasa de éxito del diagnóstico genético/genómico, se han explorado nuevas tecnologías de secuenciación, desde la secuenciación dirigida centrada en paneles multigénicos hasta la secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del genoma completo (WGS). Debido a la heterogeneidad genética de los IRD, la congruencia del diagnóstico clínico y molecular es un objetivo necesario para caracterizar exactamente el fenotipo y aumentar la posibilidad de estrategias terapéuticamente beneficiosas.

Un gran desafío consiste en identificar nuevos genes que codifiquen las enfermedades. Esta heterogeneidad genética extrema explica alrededor del 30% de los fallos de detección del diagnóstico molecular. Con la posibilidad de investigar WES o WGS, se abren ventanas más amplias para el descubrimiento de genes.