Mekanismer for nedarvede nethindedystrofier ved brug af hele genom-sekventering og in vitro og in vivo modeller
30. marts 2023 opdateret af: Viviana Cordeddu, Istituto Superiore di Sanità
"Forstå genetisk manglende variabilitet og patogenetiske mekanismer ved nedarvede retinale dystrofier ved brug af hele genomsekvensering og in vitro og in vivo modeller"
Arvelige retinale dystrofier (IRD'er), en stor gruppe af heterogene og sjældne lidelser, kan resultere i irreversibelt bilateralt synstab og blindhed. Karakterisering af de genetiske baser af IRD'er vil hjælpe med at forstå patogenesen, der ligger til grund for udviklingen af nethindeskader. På trods af fremskridtene inden for molekylær identifikation af gener, der forårsager sygdom, udgør uløste IRD'er omkring 40% af alle tilfælde.
Målet med denne undersøgelse er at løse manglende arvelighed i IRD ved hjælp af hele genomsekventering (WGS) for at identificere de genetiske årsager hos klinisk velkarakteriserede patienter uden en molekylær diagnose.
Identifikationen af nye gener, der har en rolle i udviklingen eller vedligeholdelsen af retinal funktion, vil føre til udviklingen af nye terapeutiske tilgange og vil fremme en hurtigere diagnosticering og forbedring af patientbehandlingen.
Studieoversigt
Status
Rekruttering
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
IRD'er er sjældne neurodegenerative og genetisk heterogene tilstande med et bredt spektrum af præsentationer, selv blandt berørte medlemmer af samme familie. Disse lidelser udviser en lang række fænotyper med betydelig overlapning, som bredt kan opdeles i tre hovedgrupper: dem, der primært påvirker periferien, såsom retinitis pigmentosa (RP) og choroideremia; dem, der primært involverer macula, kendt som 'makulære' eller 'centrale' dystrofier; og dem, der påvirker både centrum og periferi, som det ses ved kegle- eller stav-kegle dystrofier. Samlet har IRD'er en forekomst på 1:2000, hvilket påvirker ca. 2 millioner mennesker verden over, og patienter er gradvist svagtseende. Berørte individer kan følges op af synsstyrkemålinger, synsfeltevalueringer, elektroretinografioptagelser (ERG), strukturel billeddannelse med autofluorescens, spektral-domæne optisk kohærenstomografi (OCT) og OCT angiografi. Selvom en nøjagtig klinisk diagnose kan opnås med disse innovative og ikke-invasive værktøjer, er genetisk testning nødvendig for at bekræfte en specifik fænotype, og segregationsanalyse kan adressere arvemønstret. Genopdagelsestilgange præciserede, at mutationer af omkring 280 forskellige gener involveret i øjenudvikling, fotoreceptoroverlevelse, fototransduktionsmekanismer, retinoidcyklus, retinal enzymfunktion eller cellestruktur er ansvarlige for disse degenerative sygdomme (RetNet. Tilgængelig på: https://sph.uth.edu/retnet/), og arvemønsteret kan være autosomalt dominant, recessivt eller X-linket.
For at forbedre succesraten for genetisk/genomisk diagnose er nye sekventeringsteknologier blevet undersøgt, startende fra målrettet sekventering fokuseret på multigenpaneler til hele exome-sekventering (WES) og sekventering af hele genomet (WGS). På grund af den genetiske heterogenitet af IRD'er er kongruensen af klinisk og molekylær diagnose et nødvendigt mål for at karakterisere nøjagtigt fænotypen og for at øge chancen for terapeutisk gavnlige strategier.
En stor udfordring består i at identificere nye gener, der koder for sygdommene. Denne ekstreme genetiske heterogenitet tegner sig for omkring 30 % af detektionssvigtet ved molekylær diagnose. Med muligheden for at undersøge WES eller WGS åbnes bredere vinduer for genopdagelse.
Undersøgelsestype
Observationel
Tilmelding (Forventet)
120
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiekontakt
- Navn: Viviana Cordeddu, PhD
- Telefonnummer: 3441 +39-06-4990
- E-mail: viviana.cordeddu@iss.it
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Elena Toschi, MD
- Telefonnummer: 6554 +39-06-4990
- E-mail: elena.toschi@iss.it
Studiesteder
-
-
-
Rome, Italien, 00161
- Rekruttering
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
-
Kontakt:
- Viviana Cordeddu, PhD
- Telefonnummer: 3441 +39-06-4990
- E-mail: viviana.cordeddu@iss.it
-
Kontakt:
- Emilia Stellacci, MS
- Telefonnummer: 3197 +39-06-4990
- E-mail: emilia.stellacci@iss.it
-
Underforsker:
- Lucia Ziccardi, MD-PhD
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
5 år til 80 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Prøveudtagningsmetode
Ikke-sandsynlighedsprøve
Studiebefolkning
Mandlige og kvindelige patienter i alderen 5 til 80 år, der lider af arvelig nethinde- eller synsnervedegeneration.
Patienter vil blive rekrutteret på IRCSS Fondazione Bietti i Rom og gennemgå oftalmologiske undersøgelser og instrumentelle tests.
Kandidater er en klinisk velkarakteriseret kohorte af patienter med øjendystrofier, inklusive IRD'er, der allerede er fulgt klinisk i mindst 12 måneder og uden en afgørende molekylær diagnose.
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter med nethinde- og synsnervedystrofi af formodet arvelig karakter.
- Probander med klinisk opfølgning på mindst 12 måneder.
- Patienter med en usikker molekylær diagnose ved hjælp af molekylærgenetiske tests for de gener, der hidtil er kendt for den diagnosticerede patologi.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med en klinisk diagnose uden dokumenteret genetisk oprindelse.
- Patienter, hvis forældres eller andengradsslægtninges prøver ikke er tilgængelige.
- Patienter, der nægter at blive informeret om de opnåede genetiske resultater, herunder tilfældigt klinisk relevante, validerede og handlingsrettede for patienten selv og/eller dennes familie.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
FB_001
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_002
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_003
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_004
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_005
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_006
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_007
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_008
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_009
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0010
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0011
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0012
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0013
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0014
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0015
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0016
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0017
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0018
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0019
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0020
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0021
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0022
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0023
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0024
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0025
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0026
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0027
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0028
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0029
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
|
FB_0030
Proband ramt af IRD og berørte og/eller upåvirkede slægtninge uden molekylær diagnose.
|
Helgenomsekventering vil blive udført hos patienter, hvis test var negativ for den målrettede gensekventering og/eller klinisk exom-sekventering.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forståelse af genetiske manglende patogenetiske varianter i IRD
Tidsramme: to år
|
Identifikation af genetiske varianter, der forårsager den kliniske fænotype
|
to år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Genopdagelse i IRD
Tidsramme: to år
|
Identifikation af nye sygdomsgener ansvarlige for IRD.
|
to år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vurdering af patogeniciteten af de(n) nyligt identificerede variant(er) ved funktionelle undersøgelser.
Tidsramme: 3 år
|
Funktionel karakterisering af nye varianter ved in vivo og in vitro modeller
|
3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
15. november 2022
Primær færdiggørelse (Forventet)
2. maj 2024
Studieafslutning (Forventet)
15. november 2025
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
20. marts 2023
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
30. marts 2023
Først opslået (Faktiske)
31. marts 2023
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
31. marts 2023
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
30. marts 2023
Sidst verificeret
1. marts 2023
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- ISS20-5656c541c257
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
UBESLUTET
IPD-planbeskrivelse
Vi planlægger at dele anonymiserede genomiske data mellem de tre partnere, der er involveret i undersøgelsen, ved telefonopkaldsmøder og delte skymapper.
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Retinitis Pigmentosa
-
MeiraGTx UK II LtdSyne Qua Non Limited; Bionical EmasAfsluttetX-Linked Retinitis PigmentosaDet Forenede Kongerige, Forenede Stater
-
Oslo University HospitalRekrutteringRetinitis Pigmentosa | Retinitis Pigmentosa 11Norge
-
Jinnah Burn and Reconstructive Surgery Centre,...The Layton Rahmatullah Benevolent Trust (LRBT) Free Eye Hospital, Township... og andre samarbejdspartnereRekrutteringRetinitis Pigmentosa (RP)Pakistan
-
AbbVieAktiv, ikke rekrutterendeAvanceret retinitis PigmentosaForenede Stater
-
jCyte, IncCalifornia Institute for Regenerative Medicine (CIRM)AfsluttetRetinitis Pigmentosa (RP)Forenede Stater
-
Janssen Research & Development, LLCJanssen Research & Development, LLCAktiv, ikke rekrutterendeX-Linked Retinitis PigmentosaBelgien, Canada, Forenede Stater, Israel, Det Forenede Kongerige, Spanien, Danmark, Frankrig, Italien, Holland, Schweiz
-
Janssen Research & Development, LLCAktiv, ikke rekrutterendeX-Linked Retinitis PigmentosaForenede Stater, Det Forenede Kongerige
-
GenSight BiologicsRekrutteringIkke-syndromisk retinitis PigmentosaForenede Stater, Frankrig, Det Forenede Kongerige
-
Janssen Research & Development, LLCJanssen Research & Development, LLCAktiv, ikke rekrutterendeX-Linked Retinitis PigmentosaForenede Stater, Canada, Israel, Det Forenede Kongerige, Spanien, Danmark, Frankrig, Belgien, Italien, Holland, Schweiz
-
BiogenAfsluttetX-Linked Retinitis PigmentosaForenede Stater, Det Forenede Kongerige
Kliniske forsøg med sekventering af hele genomet
-
Magdi Yacoub Heart FoundationRekruttering
-
Sequenom, Inc.Columbia UniversityAfsluttetKopinummervariationerForenede Stater
-
British Columbia Cancer AgencyBC Cancer FoundationRekrutteringAvancerede kræftformer | Metastaserende kræft | Kræfter, der ikke kan behandles med helbredende hensigterCanada
-
VA Boston Healthcare SystemAfsluttetSjældne sygdomme | Genetisk sygdomForenede Stater
-
University of California, San FranciscoAfsluttetSkeletanomalier | Flere anomalier | Strukturelle anomalier | Hjerteanomalier | Anomalier i centralnervesystemet | Thorax anomalier | Genito-urinary anomalier | Gastrointestinale anomalierForenede Stater
-
Brigham and Women's HospitalEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development... og andre samarbejdspartnereRekrutteringImplementering af sekventering af hele genom som screening i en mangfoldig kohorte af raske spædbørnGenetisk disposition for sygdom | Arvelige sygdommeForenede Stater
-
First Affiliated Hospital Xi'an Jiaotong UniversityRekruttering
-
The University of Hong KongTilmelding efter invitationBrug af cannabis | Neurokognitiv dysfunktion | Genetisk dispositionHong Kong
-
Nanfang Hospital of Southern Medical UniversityFerring PharmaceuticalsUkendtFormindsket Ovarial ReserveKina
-
Istituto Clinico HumanitasRekrutteringKronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradiculoneuropatiItalien