Mecanismos de distrofias retinianas hereditárias usando sequenciamento de genoma completo e modelos in vitro e in vivo
"Entendendo a variabilidade genética ausente e os mecanismos patogenéticos das distrofias retinianas hereditárias usando o sequenciamento completo do genoma e modelos in vitro e in vivo"
As distrofias retinianas hereditárias (IRDs), um grande grupo de distúrbios heterogêneos e raros, podem resultar em perda visual bilateral irreversível e cegueira. A caracterização das bases genéticas dos IRDs ajudará a entender a patogênese subjacente ao desenvolvimento de danos na retina. Apesar dos avanços na identificação molecular dos genes causadores de doenças, os IRDs não resolvidos constituem cerca de 40% de todos os casos.
O objetivo deste estudo é resolver a herdabilidade ausente na IRD usando o sequenciamento do genoma completo (WGS) para identificar as causas genéticas em pacientes clinicamente bem caracterizados sem um diagnóstico molecular.
A identificação de novos genes que desempenham um papel no desenvolvimento ou manutenção da função retiniana levará ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e favorecerá um diagnóstico mais rápido e melhoria do manejo do paciente.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
IRDs são raras condições neurodegenerativas e geneticamente heterogêneas com um amplo espectro de apresentações, mesmo entre membros afetados da mesma família. Esses distúrbios exibem uma grande variedade de fenótipos com sobreposição significativa, que podem ser amplamente divididos em três grupos principais: aqueles que afetam principalmente a periferia, como retinite pigmentosa (PR) e coroideremia; aquelas envolvendo principalmente a mácula, conhecidas como distrofias 'maculares' ou 'centrais'; e aqueles que afetam tanto o centro quanto a periferia, como visto nas distrofias cone-bastonete ou bastonete-cone. Coletivamente, IRDs têm uma incidência de 1:2000, impactando aprox. 2 milhões de pessoas em todo o mundo e os pacientes são progressivamente deficientes visuais. Os indivíduos afetados podem ser acompanhados por medições de acuidade visual, avaliações de campo visual, registros de eletrorretinografia (ERG), imagem estrutural com autofluorescência, tomografia de coerência óptica de domínio espectral (OCT) e angiografia por OCT. Embora um diagnóstico clínico preciso possa ser alcançado por essas ferramentas inovadoras e não invasivas, o teste genético é necessário para confirmar um fenótipo específico, e a análise de segregação pode abordar o padrão de herança. Abordagens de descoberta de genes esclareceram que mutações de cerca de 280 genes diferentes envolvidos no desenvolvimento dos olhos, sobrevivência de fotorreceptores, mecanismos de fototransdução, ciclo retinóide, função enzimática da retina ou estrutura celular são responsáveis por essas doenças degenerativas (RetNet. Disponível em: https://sph.uth.edu/retnet/) e o padrão de herança pode ser autossômico dominante, recessivo ou ligado ao cromossomo X.
Para melhorar a taxa de sucesso do diagnóstico genético/genômico, novas tecnologias de sequenciamento têm sido exploradas, desde o sequenciamento direcionado focado em painéis multigênicos até o sequenciamento completo do exoma (WES) e o sequenciamento completo do genoma (WGS). Devido à heterogeneidade genética dos IRDs, a congruência do diagnóstico clínico e molecular é um objetivo necessário para caracterizar exatamente o fenótipo e aumentar a chance de estratégias terapêuticas benéficas.
Um grande desafio consiste em identificar novos genes que codificam as doenças. Essa extrema heterogeneidade genética é responsável por cerca de 30% da falha de detecção do diagnóstico molecular. Com a possibilidade de investigar WES ou WGS, abrem-se janelas mais amplas para a descoberta de genes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Rome, Itália, 00161
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com distrofia da retina e do nervo óptico de natureza hereditária suspeita.
- Probands com acompanhamento clínico de pelo menos 12 meses.
- Pacientes com diagnóstico molecular inconclusivo por meio de testes genético-moleculares dos genes conhecidos até o momento para a patologia diagnosticada.
Critério de exclusão:
- Pacientes com diagnóstico clínico sem origem genética comprovada.
- Pacientes cujas amostras dos pais ou parentes de segundo grau não estão disponíveis.
- Pacientes que se recusam a ser informados sobre os resultados genéticos obtidos, inclusive incidentais clinicamente relevantes, validados e acionáveis para o próprio paciente e/ou sua família.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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FB_001
Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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Probando afetado por IRD e parentes afetados e/ou não afetados sem diagnóstico molecular.
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O sequenciamento completo do genoma será realizado em pacientes cujo teste foi negativo para o ressequenciamento direcionado e/ou sequenciamento do exoma clínico.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Compreendendo variantes patogenéticas ausentes genéticas em IRD
Prazo: dois anos
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Identificação de variantes genéticas causadoras do fenótipo clínico
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dois anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Descoberta de genes em IRD
Prazo: dois anos
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Identificação de novos genes de doenças responsáveis pela IRD.
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dois anos
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação da patogenicidade da(s) variante(s) recentemente identificada(s) por estudos funcionais.
Prazo: três anos
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Caracterização funcional de novas variantes por modelos in vivo e in vitro
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três anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ISS20-5656c541c257
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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