Mekanismer for arvelige netthinnedystrofier ved bruk av hele genomsekvensering og in vitro og in vivo modeller
"Forstå genetisk manglende variabilitet og patogenetiske mekanismer for arvelige netthinnedystrofier ved bruk av hele genomsekvensering og in vitro og in vivo-modeller"
Arvelige retinale dystrofier (IRD), en stor gruppe heterogene og sjeldne lidelser, kan resultere i irreversibelt bilateralt synstap og blindhet. Karakterisering av de genetiske basene til IRDer vil bidra til å forstå patogenesen som ligger til grunn for utviklingen av netthinneskader. Til tross for fremskritt innen molekylær identifikasjon av gener som forårsaker sykdom, utgjør uløste IRDer omtrent 40 % av alle tilfeller.
Målet med denne studien er å løse manglende arvelighet i IRD ved å bruke helgenomsekvensering (WGS) for å identifisere de genetiske årsakene hos klinisk velkarakteriserte pasienter uten en molekylær diagnose.
Identifikasjonen av nye gener som har en rolle i utvikling eller vedlikehold av netthinnefunksjon vil føre til utvikling av nye terapeutiske tilnærminger og vil favorisere en raskere diagnose og forbedring av pasientbehandling.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
IRDs er sjeldne nevrodegenerative og genetisk heterogene tilstander med et bredt spekter av presentasjoner, selv blant berørte medlemmer av samme familie. Disse lidelsene viser et stort spekter av fenotyper med betydelig overlapping, som grovt kan deles inn i tre hovedgrupper: de som hovedsakelig påvirker periferien som retinitis pigmentosa (RP) og choroideremi; de som primært involverer makulaen, kjent som 'makulære' eller 'sentrale' dystrofier; og de som påvirker både sentrum og periferi, sett i kjeglestav- eller stavkjegledystrofier. Samlet har IRDer en forekomst på 1:2000, som påvirker ca. 2 millioner mennesker over hele verden og pasienter er gradvis svaksynte. Berørte individer kan følges opp med synsstyrkemålinger, synsfeltevalueringer, elektroretinografiopptak (ERG), strukturell avbildning med autofluorescens, spektral-domene optisk koherenstomografi (OCT) og OCT-angiografi. Selv om en nøyaktig klinisk diagnose kan oppnås med disse innovative og ikke-invasive verktøyene, er genetisk testing nødvendig for å bekrefte en spesifikk fenotype, og segregeringsanalyse kan adressere arvemønsteret. Genoppdagelsestilnærminger klargjorde at mutasjoner av rundt 280 forskjellige gener involvert i øyeutvikling, fotoreseptoroverlevelse, fototransduksjonsmekanismer, retinoidsyklus, retinal enzymatisk funksjon eller cellestruktur er ansvarlige for disse degenerative sykdommene (RetNet. Tilgjengelig på: https://sph.uth.edu/retnet/) og arvemønsteret kan være autosomalt dominant, recessivt eller X-koblet.
For å forbedre suksessraten for genetisk/genomisk diagnose, har nye sekvenseringsteknologier blitt utforsket, fra målrettet sekvensering fokusert på multigenpaneler til hele eksomsekvensering (WES) og sekvensering av hele genomet (WGS). På grunn av den genetiske heterogeniteten til IRDer, er kongruensen av klinisk og molekylær diagnose et nødvendig mål for å karakterisere nøyaktig fenotypen og for å øke sjansen for terapeutisk fordelaktige strategier.
En stor utfordring består i å identifisere nye gener som koder for sykdommene. Denne ekstreme genetiske heterogeniteten står for omtrent 30 % av deteksjonssvikten ved molekylær diagnose. Med mulighet for å undersøke WES eller WGS åpnes bredere vinduer for genoppdagelse.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Rome, Italia, 00161
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med netthinne- og synsnervedystrofi av mistenkt arvelig karakter.
- Probander med klinisk oppfølging i minst 12 måneder.
- Pasienter med en usikker molekylær diagnose ved hjelp av molekylærgenetiske tester for genene som hittil er kjent for den diagnostiserte patologien.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med en klinisk diagnose uten påvist genetisk opprinnelse.
- Pasienter hvis foreldres eller andregrads pårørendes prøver ikke er tilgjengelige.
- Pasienter som nekter å bli informert om de genetiske resultatene som er oppnådd, inkludert tilfeldig klinisk relevante, validerte og handlingsrettede for pasienten selv og/eller hans familie.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
FB_001
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_002
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_003
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_004
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_005
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_006
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_007
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_008
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_009
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0010
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0011
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0012
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0013
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0014
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0015
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0016
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0017
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0018
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0019
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0020
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0021
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0022
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0023
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0024
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0025
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0026
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0027
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0028
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0029
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
|
FB_0030
Proband påvirket av IRD og affiserte og/eller upåvirkede slektninger uten molekylær diagnose.
|
Helgenomsekvensering vil bli utført hos pasienter hvis test var negativ for målrettet resekvensering og/eller klinisk eksomsekvensering.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forstå genetiske manglende patogenetiske varianter i IRD
Tidsramme: to år
|
Identifikasjon av genetiske varianter som forårsaker den kliniske fenotypen
|
to år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Genfunn i IRD
Tidsramme: to år
|
Identifikasjon av nye sykdomsgener som er ansvarlige for IRD.
|
to år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vurdering av patogenisiteten til de nylig identifiserte variantene ved funksjonelle studier.
Tidsramme: tre år
|
Funksjonell karakterisering av nye varianter ved in vivo og in vitro modeller
|
tre år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ISS20-5656c541c257
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .