Mechanizmy wrodzonych dystrofii siatkówki przy użyciu sekwencjonowania całego genomu oraz modeli in vitro i in vivo
„Zrozumienie brakującej zmienności genetycznej i mechanizmów patogenetycznych dziedzicznych dystrofii siatkówki przy użyciu sekwencjonowania całego genomu oraz modeli in vitro i in vivo”
Wrodzone dystrofie siatkówki (IRD), duża grupa heterogennych i rzadkich zaburzeń, mogą powodować nieodwracalną obustronną utratę wzroku i ślepotę. Charakterystyka podstaw genetycznych IRD pomoże zrozumieć patogenezę leżącą u podstaw rozwoju uszkodzeń siatkówki. Pomimo postępów w molekularnej identyfikacji genów powodujących choroby, nierozwiązane IRD stanowią około 40% wszystkich przypadków.
Celem tego badania jest rozwiązanie brakującej dziedziczności w IRD przy użyciu sekwencjonowania całego genomu (WGS) w celu zidentyfikowania przyczyn genetycznych u dobrze scharakteryzowanych klinicznie pacjentów bez diagnozy molekularnej.
Identyfikacja nowych genów, które odgrywają rolę w rozwoju lub utrzymaniu funkcji siatkówki, doprowadzi do opracowania nowych podejść terapeutycznych i będzie sprzyjać szybszej diagnozie i poprawie postępowania z pacjentem.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
IRDs to rzadkie neurodegeneracyjne i genetycznie heterogenne stany o szerokim spektrum prezentacji, nawet wśród dotkniętych chorobą członków tej samej rodziny. Zaburzenia te wykazują szeroki zakres fenotypów ze znacznym nakładaniem się, które można zasadniczo podzielić na trzy główne grupy: te, które dotyczą głównie obszarów obwodowych, takie jak zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (RP) i naczyniówka; te obejmujące głównie plamkę, znane jako dystrofie „plamkowe” lub „centralne”; oraz te, które wpływają zarówno na środek, jak i na obrzeża, jak widać w dystrofiach czop-pręt lub pręcik-stożek. Łącznie częstość występowania IRD wynosi 1:2000, wpływając na ok. 2 miliony ludzi na całym świecie, a pacjenci są coraz bardziej upośledzeni. Osoby dotknięte chorobą mogą być monitorowane przez pomiary ostrości wzroku, oceny pola widzenia, zapisy elektroretinograficzne (ERG), obrazowanie strukturalne z autofluorescencją, optyczną tomografię koherencyjną w domenie widmowej (OCT) i angiografię OCT. Chociaż te innowacyjne i nieinwazyjne narzędzia umożliwiają postawienie dokładnej diagnozy klinicznej, do potwierdzenia określonego fenotypu konieczne są badania genetyczne, a analiza segregacji może dotyczyć wzorca dziedziczenia. Podejścia do odkrywania genów wyjaśniły, że mutacje około 280 różnych genów zaangażowanych w rozwój oczu, przeżycie fotoreceptorów, mechanizmy fototransdukcji, cykl retinoidowy, funkcję enzymatyczną siatkówki lub strukturę komórkową są odpowiedzialne za te choroby zwyrodnieniowe (RetNet. Dostępne pod adresem: https://sph.uth.edu/retnet/), a wzór dziedziczenia może być autosomalny dominujący, recesywny lub sprzężony z chromosomem X.
Aby poprawić wskaźnik powodzenia diagnostyki genetycznej/genomicznej, zbadano nowe technologie sekwencjonowania, począwszy od ukierunkowanego sekwencjonowania skoncentrowanego na panelach wielogenowych, po sekwencjonowanie całego egzomu (WES) i sekwencjonowanie całego genomu (WGS). Ze względu na genetyczną heterogeniczność IRD, zgodność diagnozy klinicznej i molekularnej jest niezbędnym celem, aby dokładnie scharakteryzować fenotyp i zwiększyć szansę na zastosowanie strategii korzystnych terapeutycznie.
Głównym wyzwaniem jest zidentyfikowanie nowych genów kodujących te choroby. Ta skrajna heterogeniczność genetyczna odpowiada za około 30% niepowodzeń wykrywania w diagnostyce molekularnej. Dzięki możliwości badania WES lub WGS otwierają się szersze okna do odkrywania genów.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Rome, Włochy, 00161
- Istituto Superiore di Sanità-Dpt. Oncology and Molecular Medicine
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z dystrofią siatkówki i nerwu wzrokowego o podejrzeniu dziedziczności.
- Probandy z obserwacją kliniczną trwającą co najmniej 12 miesięcy.
- Pacjenci z niejednoznaczną diagnozą molekularną za pomocą testów molekularno-genetycznych dla znanych dotychczas genów zdiagnozowanej patologii.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci z rozpoznaniem klinicznym bez udowodnionego pochodzenia genetycznego.
- Pacjenci, których próbki rodziców lub krewnych drugiego stopnia nie są dostępne.
- Pacjenci, którzy odmawiają poinformowania o uzyskanych wynikach genetycznych, w tym przypadkowych klinicznie istotnych, zwalidowanych i możliwych do zaskarżenia dla samego pacjenta i/lub jego rodziny.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
FB_001
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_002
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_003
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_004
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_005
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_006
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_007
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_008
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_009
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0010
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0011
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0012
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0013
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0014
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0015
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0016
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0017
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0018
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0019
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0020
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0021
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0022
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0023
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0024
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0025
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0026
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0027
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0028
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0029
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
|
FB_0030
Proband dotknięty IRD i dotknięty chorobą i / lub zdrowy krewny bez diagnozy molekularnej.
|
Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone u pacjentów, u których wynik testu ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania i/lub klinicznego egzomu był ujemny.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zrozumienie genetycznych brakujących wariantów patogenetycznych w IRD
Ramy czasowe: dwa lata
|
Identyfikacja wariantów genetycznych sprawczych fenotypu klinicznego
|
dwa lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odkrycie genu w IRD
Ramy czasowe: dwa lata
|
Identyfikacja nowych genów chorobowych odpowiedzialnych za IRD.
|
dwa lata
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena patogeniczności nowo zidentyfikowanego wariantu (wariantów) za pomocą badań funkcjonalnych.
Ramy czasowe: trzy lata
|
Charakterystyka funkcjonalna nowych wariantów za pomocą modeli in vivo i in vitro
|
trzy lata
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Viviana Cordeddu, PhD, Istituto Superiore di Sanità
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018 Apr 16;9(4):215. doi: 10.3390/genes9040215.
- Ziccardi L, Cordeddu V, Gaddini L, Matteucci A, Parravano M, Malchiodi-Albedi F, Varano M. Gene Therapy in Retinal Dystrophies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5722. doi: 10.3390/ijms20225722.
- Cordeddu V, Redeker B, Stellacci E, Jongejan A, Fragale A, Bradley TE, Anselmi M, Ciolfi A, Cecchetti S, Muto V, Bernardini L, Azage M, Carvalho DR, Espay AJ, Male A, Molin AM, Posmyk R, Battisti C, Casertano A, Melis D, van Kampen A, Baas F, Mannens MM, Bocchinfuso G, Stella L, Tartaglia M, Hennekam RC. Mutations in ZBTB20 cause Primrose syndrome. Nat Genet. 2014 Aug;46(8):815-7. doi: 10.1038/ng.3035. Epub 2014 Jul 13.
- Musacchia F, Ciolfi A, Mutarelli M, Bruselles A, Castello R, Pinelli M, Basu S, Banfi S, Casari G, Tartaglia M, Nigro V; TUDP. VarGenius executes cohort-level DNA-seq variant calling and annotation and allows to manage the resulting data through a PostgreSQL database. BMC Bioinformatics. 2018 Dec 12;19(1):477. doi: 10.1186/s12859-018-2532-4.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- ISS20-5656c541c257
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .