Mécanismes des dystrophies rétiniennes héréditaires utilisant le séquençage du génome entier et des modèles in vitro et in vivo

Les IRD sont des affections neurodégénératives rares et génétiquement hétérogènes avec un large éventail de présentations, même parmi les membres affectés de la même famille. Ces troubles présentent une large gamme de phénotypes avec un chevauchement significatif, qui peuvent être globalement divisés en trois groupes principaux : ceux affectant principalement la périphérie tels que la rétinite pigmentaire (RP) et la choroïdérémie ; celles impliquant principalement la macula, appelées dystrophies « maculaires » ou « centrales » ; et ceux affectant à la fois le centre et la périphérie comme on le voit dans les dystrophies cône-bâtonnet ou bâtonnet-cône. Collectivement, les IRD ont une incidence de 1:2000, impactant env. 2 millions de personnes dans le monde et les patients sont progressivement malvoyants. Les personnes affectées peuvent être suivies par des mesures d'acuité visuelle, des évaluations du champ visuel, des enregistrements d'électrorétinographie (ERG), une imagerie structurelle avec autofluorescence, une tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral (OCT) et une angiographie OCT. Bien qu'un diagnostic clinique précis puisse être atteint par ces outils innovants et non invasifs, des tests génétiques sont nécessaires pour confirmer un phénotype spécifique, et l'analyse de la ségrégation peut aborder le modèle d'hérédité. Les approches de découverte de gènes ont précisé que les mutations d'environ 280 gènes différents impliqués dans le développement des yeux, la survie des photorécepteurs, les mécanismes de phototransduction, le cycle des rétinoïdes, la fonction enzymatique rétinienne ou la structure cellulaire sont responsables de ces maladies dégénératives (RetNet. Disponible sur : https://sph.uth.edu/retnet/) et le mode de transmission peut être autosomique dominant, récessif ou lié à l'X.

Pour améliorer le taux de réussite du diagnostic génétique/génomique, de nouvelles technologies de séquençage ont été explorées, allant du séquençage ciblé axé sur des panels multigéniques au séquençage de l'exome entier (WES) et au séquençage du génome entier (WGS). En raison de l'hétérogénéité génétique des IRD, la congruence du diagnostic clinique et moléculaire est un objectif nécessaire pour caractériser exactement le phénotype et augmenter les chances de stratégies thérapeutiquement bénéfiques.

Un défi majeur consiste à identifier de nouveaux gènes codant pour les maladies. Cette extrême hétérogénéité génétique explique environ 30 % des échecs de détection du diagnostic moléculaire. Avec la possibilité d'étudier WES ou WGS, des fenêtres plus larges sont ouvertes pour la découverte de gènes.